心肌缺血/再灌注损伤中蛋白磷酸酶PHLPP1的表达调控及作用机制研究

发布时间：2024-05-16 02:27

　　研究背景缺血性心脏病(IHD)是危害国人健康的重要疾病,及时恢复血流灌注是改善临床预后的最有效策略。但再灌注会加重单纯心肌缺血造成的损伤,即心肌再灌注损伤。如何最大限度减轻心肌缺血/再灌注(MI/R)损伤,提高缺血性心肌病救治效果,是心血管领域亟待解决的重要问题。因此,探寻再灌注损伤发生的分子机制,将为临床更好的救治急性心肌梗死提供理论依据。蛋白磷酸酶PHLPP,是目前发现的Akt特异性磷酸酶,可使Akt去磷酸化失活,进而促进细胞凋亡,抑制肿瘤的生长和增殖。近年来的研究表明,该蛋白磷酸酶家族中的一种异构体,PHLPP1,在心肌I/R损伤以及衰老心肌缺血易损性中扮演重要角色。然而,心肌I/R本身对PHLPP1蛋白表达的影响,及其调控机制,目前尚未见报道。此外,我们前期的工作证实,胰岛素可通过泛素蛋白酶体通路促进PHLPP1的蛋白降解,强化其心肌保护作用。研究表明,当胰岛素通路受损时,即肥胖伴有胰岛素抵抗病人骨骼肌中PHLPP1表达上调。提示PHLPP1与胰岛素抵抗关系密切。胰岛素抵抗是2型糖尿病的病理生理学基础。然而,糖尿病条件下,心肌中PHLPP1的变化及其在糖尿病心肌缺血易损性中的作...

【文章页数】：108 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

图5胰岛素与PHLPP1相互抑制调节I/R心肌Akt活性（引自Aging,March2016,Vol.8）

第四军医大学博士学位论文有氧运动，改善老年大鼠胰岛素敏感性后，衰老心肌对胰岛素的反应性增强岛素作用下PHLPP1水平下调，心肌细胞凋亡减少。因此，我们的研究最作为Akt活性的负性调控机制，蛋白磷酸酶PHLPP1高表达是衰老心肌胰保护作用减退的重要原因；生理状态下，胰岛....

图1-1在体I/R和离体H/R引起心肌PHLPP1蛋白水平变化

第四军医大学博士学位论文缺氧4小时后，以不同时程进行复氧。结果显示，复氧1小时后心肌PHLPP1表达明显上调，并且PHLPP1蛋白水平在复氧3小时开始回落；但与复氧1小时相比，复氧4小时PHLPP1蛋白水平明显减少（图1-1C和D，P<0.0....

图1-2TNF-α上调心肌细胞PHLPP1蛋白水平Figure1-2.TNF-αup-regulatedPHLPP1inNRVMsinatime-dependentmanner.(A)

图1-2TNF-α上调心肌细胞PHLPP1蛋白水平ure1-2.TNF-αup-regulatedPHLPP1inNRVMsinatime-dependentmanner.(AF-αincreasedPHLPP1proteinleveli....

图1-3氧化应激处理后期抑制心肌细胞PHLPP1表达Figure1-3.H2O2-inducedoxidativestressinhibitedPHLPP1expressionatlatestage.

发现PHLPP1蛋白水平虽有下降趋势但并没有显著统计学差异（图1-3A）。有意思的是，抗氧化剂NAC预处理对H2O2刺激1小时的心肌PHLPP1没有明显的作用（图1-3B），但是，用NAC预处理心肌细胞能明显上调H2O2刺激4小时PHLPP1蛋白....

本文编号：3974561