氯吡格雷代谢关键酶基因多态性与氯吡格雷抵抗相关性研究

发布时间：2017-06-30 19:13

  本文关键词：氯吡格雷代谢关键酶基因多态性与氯吡格雷抵抗相关性研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：第一部分:川东北地区汉族ACS患者氯吡格雷代谢关键酶基因多态性分布及临床表型特征目的:了解川东北地区汉族ACS患者氯吡格雷代谢基因(CYP2C19、ABCB1、PON1)多态性分布情况;了解川东北地区汉族ACS患者CYP2C19、ABCB1、PON1基因临床表型特征。方法:以2014年2月至2015年1月期间就诊于南充市中心医院心血管内科125名ACS患者为研究对象。收集患者的一般临床情况、常规实验室指标、住院期间用药情况。入院签署知情同意书后抽取静脉全血2ml存储于-80℃冰箱择期提取DNA。采用聚合酶链~限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)检测方法,测定所有患者CYP2C19(681GA,rs4244285、636GA,rs4986893)、ABCB1(C3435T,rs1045642)、PON1(Q192R,rs662)基因型,统计所有位点次要等位基因频率(MAF),行H-W平衡检验,判定入选样本是否具有良好群体代表性。根据患者CYP2C19携带失功能基因(LOF)个数分为:快代谢型(CYP2C19*1/*1)、中间代谢型(CYP2C19*1/*2、CYP2C19*1/*3)、慢代谢型(CYP2C19*2/*2、CYP2C19*2/*3、CYP2C19*3/*3);根据ABCB1(C3435T)位点携带CC、CT、TT基因型情况分为高表达型、中间表达型、低表达型;根据PON1(Q192R)携带CC、CT、TT基因型情况分为高表达型、中间表达型、低表达型。统计各种表型比例。结果:1.125名ACS患者一般临床资料、实验室指标、住院期间其他药物应用情况:125名患者年龄在26~75岁之间,平均年龄(62.2±9.18)岁;其中男性86例(68.8%),女性39例(31.2%);身高在151-192cm之间,平均身高(165.7±10.16)cm;体重在41.4-92.6kg之间,平均体重为(67.7±13.4)kg。高血压患者84例,占67.2%,糖尿病患者37例,占29.6%。吸烟患者58例,占46.4%。所有患者平均胆固醇(4.68±1.29)mmol/L,平均甘油三酯(1.80±1.21)mmol/L,平均低密度脂蛋白(2.66±2.31)mmol/L,平均高密度脂蛋白(1.33±0.99)mmol/L,平均体重指数(25.85±4.63)kg/m2。平均血小板计数为(192.4±51.5x10^9)/L。125名患者中STEMI 81例(64.8%)、NSTEMI28例(22.4%)、UA16例(12.8%),其中使用他汀类患者115例(92.0%)、β受体阻滞剂患者110例(88.0%)、ACEI/ARB患者例112例(89.6%)、PPI患者67例(53.6%)例、胺碘酮患者18例(14.4%)。2.CYP2C19、ABCB1、PON1基因多态性的分布情况。CYP2C19*2位点GG、GA、AA基因型分别为:50例(40.0%%)、61例(48.8%)、14例(11.2%)。CYP2C19*2位点等位基因G的频率为:0.644、A的频率为:0.356,MAF为0.356;CYP2C19*3位点GG、GA、AA基因型分别为:79例(63.2%)、39例(31.2%)、7例(5.6%)。CYP2C19*3位点等位基因G的频率为:0.788、A的频率为:0.212,MAF为0.212;ABCB1(C3435T)位点CC、CT、TT基因型分别为:45例(36%)、60例(48%)、20(16.0%),ABCB1(C3435T)位点C的频率为:0.60、T的频率为:0.40,MAF为0.40;PON1(Q192R)位点CC、CT、TT分别为:51例(40.8%)、52例(41.6%)、22例型为(17.6%)。PON1(Q192R)位点C的频率为:0.616,T的频率为:0.384,MAF为0.384。3.CYP2C19、ABCB1、PON1基因临床表型分布。CYP2C19:快代谢型(CYP2C19*1/*1)、中间代谢型(CYP2C19*1/*2、CYP2C19*1/*3)、慢代谢型(CYP2C19*2/*2、CYP2C19*2/*3、CYP2C19*3/*3)分别为:26例(20.8%)、60例(48%)、39例(31.2%);中间代谢型中CYP2C19*1/*2、CYP2C19*1/*3分别为:43例(34.4%)、17例(13.6%),;低代谢型中CYP2C19*2/*2、CYP2C19*2/*3、CYP2C19*3/*3分别为:14例(11.2%)、18(14.4%)例、7例(5.6%)。ABCB1(C3435T):高表达型、中间表达型、低表达型分别为:45例(36.0%)、60例(48.0%)、20例(16.0%)。PON1(Q192R):高表达型、中间表达型、低表达型分别为:51例(40.8%)、52例(41.6%)、22例(17.8%)。4.H-W平衡检验:CYP2C19*2、CYP2C19*3、ABCB1(C3435T)、PON1(Q192R)位点等位基因H-W平衡检验均无统计学差异(P0.05)。结论:1.川东北地区ACS患者CYP2C19*2、*3位点MAF频率明显高于西方人群,同东亚及国内报道的数据相比偏高;同国内其他地区相比CYP2C19快代谢型比例偏低、慢代谢型比例偏高。ABCB1(C3435T)同西方人群相比携带T等位基因的频率、低表达型比例较低;和国内报告基本一致。PON1(Q192R)携带T等位基因频率、低表达型比例同西方相比较低;同国内报告数据相基本一致。第二部分CYP2C19*2、*3、ABCB1(C3435T)、PON1(Q192R)位点基因多态性与氯吡格雷抵抗的相关性研究目的:CYP2C19*2、*3、ABCB1(C3435T)、PON1(Q192R)位点基因多态性与氯吡格雷抵抗的相关性研究。方法:以2014年2月至2015年1月期间就诊于南充市中心医院心血管内科125名ACS患者为研究对象。分别在患者服用氯吡格雷前及300mg氯吡格雷+300mg阿司匹林负荷剂量24小时后或常规维持剂量(75mg/d氯吡格雷+100mg/d阿司匹林)5-7天后抽取静脉全血,采用光学比浊法检测血小板聚集率,根据血小板聚集率下降幅度分为CR组和NCR组,统计CR、NCR组中CYP2C19、ABCB1、PON1等位基因频率差异有无统计学意义,应用二元logistic回归分析CR的危险因素。结果:服用氯吡格雷前基础血小板聚集率为:(48.72±14.32)%,服用氯吡格雷后残余血小板聚集率为:(26.34±15.37)%。根据氯吡格雷抵抗定义CR:27例(21.6%),NCR:98例(78.4%)。CR、NCR组一般临床资料、实验室指标、住院期间用药情况差异均无统计学意义。CR组中CYP2C19*2位点GG、GA、AA基因型分别为:8例、12例、7例,A等位基因的频率为:0.481;NCR组中CYP2C19*2位点GG、GA、AA基因型分别为:42例、49例、7例,A等位基因的频率为:0.321。CR组CYP2C19*2位点与NCR组CYP2C19*2位点A等位基因的频率差异具有统计学意义(P=0.03)。CR组中CYP2C19*3位点GG、GA、AA基因型分别为:12例、11例、4例,A等位基因的频率为:0.352,;NCR组中CYP2C19*3位点GG、GA、AA基因型分别为:67例、28例、3例,A等位基因的频率为:0.173。CR组CYP2C19*3位点与NCR组CYP2C19*3位点A等位基因的频率差异具有统计学有意义(P=0.005)。CR组中ABCB1(C3435T)位点CC、CT、TT基因型分别为:9例、13例、5例,T等位基因频率为:0.426;NCR组中ABCB1(C3435T)位点CC、CT、TT基因型分别为:36例、47例、15例,T的频率为:0.369。CR组与NCR组ABCB1(C3435T)位点T等位基因的频率差异无统计学意义(P=0.661)。CR组中PON1(Q192R)位点CC、CT、TT基因型分别为:10例、12例、5例,Q等位基因频率为:0.407;NCR组中PON1(Q192R)位点CC、CT、TT基因型分别为:41例、40例、17例,T等位频率为:0.378。CR组与NCR组PON1(Q192R)位点T等位基因的频率差异无统计学意义(P=0.690)。以CR发生与否作为因变量,以年龄、体重指数、糖尿病、高血压、吸烟、他汀药物、β受体阻滞剂、PPI、ACEI/ARB、胺碘酮、CYP2C19*2位点基因多态性、CYP2C19*3位点基因多态性、ABCB(C3435T)位点基因多态性、PON1(Q192R)位点基因多态性为自变量,行二元logistic回归分析,结果显示CYP2C19*2、*3位点携带失功能基因是发生CR的危险因素。结论:氯吡格雷抵抗与CYP2C19*2、CYP2C19*3位点基因多态性存在相关性,携带CYP2C19失功能基因的患者更易发生CR。氯吡格雷抵抗与ABCB1(C3435T)、PON1(Q192R)位点基因多态性无相关性。
【关键词】：氯吡格雷抵抗 基因多态性 CYP2C19 ABCB1 PON1
【学位授予单位】：四川医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R541.4
【目录】：

• 中文摘要4-9
• 英文摘要9-14
• 前言14-17
• 第一部分：川东北地区汉族ACS患者氯吡格雷代谢关键酶基因多态性分布及临床表型特征17-42
• 材料方法18-27
• 统计分析27
• 结果27-34
• 讨论34-36
• 结论36-37
• 参考文献37-42
• 第二部分：CYP2C19*2、*3、ABCB1（C3435T）、PON1（Q192R）位点基因多态性与氯吡格雷抵抗的相关性研究42-64
• 材料方法43-46
• 统计学分析46
• 结果46-51
• 讨论51-57
• 结论57-58
• 参考文献58-64
• 全文结论64-65
• 局限性65-66
• 英汉缩略词对照表66-67
• 综述 基因多态性在氯吡格雷抵抗中的研究进展67-81
• 参考文献76-81
• 致谢81-82

【共引文献】

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2 边宁;张涛;张爱东;单光华;龚博君;黄正一;李自成;;IABP置入下行急诊PCI术患者使用磺达肝癸钠的有效性与安全性研究[J];临床心血管病杂志;2014年05期

3 西娜;;基因分型指导下1例支架内再狭窄的个体化治疗[J];临床药物治疗杂志;2015年04期

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中国博士学位论文全文数据库 前3条

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本文编号：503164