外周血线粒体DNA拷贝数与急性冠脉综合征患病风险的相关性研究

发布时间：2017-08-24 09:19

  本文关键词：外周血线粒体DNA拷贝数与急性冠脉综合征患病风险的相关性研究

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【摘要】：研究背景:如今,急性冠脉综合征(Acute coronary syndrome,ACS)属于在缺血性心脏病(Ischemia Heart Disease,IHD)类疾病中致死致残的主要原因。因此,ACS患者的早期诊治与其预后水平息息相关。线粒体作为细胞中的能量制造结构,能够对细胞内能量的产生,以及细胞内氧化与还原状态进行调节,同时与活性氧(Reactive oxygen species,ROS)的生成也具有一定的关系。但由于缺乏具有保护作用的组蛋白,线粒体DNA(Mitochondrial DNA,mt DNA)对自身损伤的修复能力极其有限。在受到氧化应激反应后其损伤的发生率要明显高于核基因组DNA。近期,研究证据发现血管组织中mt DNA损伤与动脉粥样硬化的发生发展密切相关。然而,ACS的发病风险与外周血白细胞mt DNA拷贝数的关系却鲜见报道,这种现象是否具有普遍意义仍不清楚。本课题针对400名前往我科就诊的ACS疑似症状的人群进行研究,以探索外周血mt DNA拷贝数与ACS发病风险的关系,并通过Gensini评分对冠状动脉粥样硬化病变的严重程度进行评估,了解外周血mt DNA拷贝数与急性冠脉综合征严重程度是否存在相关性。从而验证mt DNA拷贝数是否能为ACS的发病风险以及严重程度的预测提供证据支持,显著提高ACS患者的预后水平。方法:1.本课题采用横断面研究实验设计的方法,纳入年龄为31-87岁的400例前往第四军医大学附属西京医院心血管内科就诊的疑似ACS患者。所有入组的研究对象均为汉族。2.采集400例入组人群的外周血细胞,利用Qiagen试剂盒提取外周血细胞的DNA,放-80℃冰箱冷冻保存。3.采用实时相对定量聚合酶链反应(quantitative polymerase chain reaction,q PCR)来测定纳入的急性冠脉综合征组及不满足诊断的对照组中所有研究对象的外周血细胞中mt DNA的相对拷贝数。4.在第四军医大学附属西京医院伦理委员会和纳入研究人群的知情同意下,收集所有研究对象的年龄、性别、体质指数、体重、吸烟史、高血压史、糖尿病史以及血液检查中的白细胞计数、高密度脂蛋白,低密度脂蛋白、甘油三酯、总胆固醇、空腹血糖、肌酐和尿酸等结果。与此同时,所有入组人群均进行冠状动脉造影,记录结果后通过Gensini评分对冠状动脉血管病变的严重程度进行评估,而后根据400名入组人群Gensini评分的四分位数间距从轻到重分为4组。5.通过SPSS22.0软件对研究结果进行分析,包括ACS患者组与对照组间,及四个Gensini评分组间的外周血mt DNA拷贝数是否存在差异;mt DNA拷贝数与Gensini评分间是否存在相关性;以优势比(Odds Radio,OR)以及优势比的95%可信区间(Confidence Interval,CI)来估计mt DNA拷贝数与ACS发病风险的关系。研究中所有P的取值均为双尾,P0.05或95%CI不包含1.0被认为具有显著统计学意义。6.本研究已经于Clinicaltrial.gov网站上进行注册,注册号为NCT02500823。结果:1.研究对象基线资料分布特征。不同Gensini评分组在基线资料如:性别(P=0.163),年龄(P=0.812),体质指数(P=0.623)以及糖尿病(P=0.110),高血压(P=0.072)和吸烟史(P=0.363)中均具有良好的匹配性,未出现统计学差异。2.mt DNA拷贝数的分布特征。急性冠脉综合征患者外周血中mt DNA拷贝数为0.78(range:0.61-1.02)低于对照组外周血mt DNA拷贝数0.83(range:0.70-1.15),二者存在显著统计学差异(P0.001)。根据研究对象的冠状动脉狭窄程度评分(Gensini评分)的四分位数间距进行分组,其线粒体DNA拷贝数分别为0-22分组是0.84(0.70-1.15),22-55分组为0.81(0.70-1.01),55-96分组是0.79(0.70-0.98)和大于96分为0.77(0.61-0.94),该四组间的mt DNA拷贝数具有显著的统计学差异(P0.001)。3.mt DNA拷贝数与Gensini评分相关性。以mt DNA的拷贝数水平为应变量,Gensini评分作为自变量,利用Spearman相关性检验来对mt DNA拷贝数与冠状动脉血管的狭窄程度(Gensini评分)是否具有相关性进行分析。分析发现mt DNA拷贝数与Gensini评分具有显著的负相关性,相关系数r=-0.387,P0.001。mt DNA拷贝数随着Gensini评分的升高而逐渐降低。4.通过非条件logistic回归来分析mt DNA拷贝数与ACS发病风险的关联,在同样经过低密度脂蛋白(LDL-C),高密度脂蛋白(HDL-C),总甘油三酯(TG)和总胆固醇(TC)等血脂指标,肌酐(Creatinine),尿酸(Uric acid)等肾功能指标,高血压史、糖尿病史、吸烟史、性别、年龄等混杂因素的校正后,mt DNA拷贝数小于0.83的研究人群与mt DNA拷贝数大于等于0.83的人群相比较,其ACS患病风险出现了显著的增高(adjusted OR=2.34,95%CI,1.43-3.83,P0.001)。进一步将对照组mt DNA拷贝数以四分位数法取得截断值,可发现外周血白细胞的mt DNA拷贝数与ACS发病风险呈剂量依赖关系(P0.001),以第一个四分位点(第25个百分点值)即mt DNA拷贝数大于0.88为参考值,mt DNA拷贝数分别为第50个百分点值和第75个百分点值作为截断值的研究人群罹患ACS的风险逐渐增加[adjusted OR分别为1.78(95%CI,1.15-3.51),2.21(95%CI,1.65-3.74)和4.83(95%CI,2.67-8.64)]。结论ACS患者与对照组的外周血mt DNA拷贝数具有显著差异,不同Gensini评分组间mt DNA水平也具有显著差异,并且mt DNA拷贝数与Gensini评分呈显著负相关。急性冠脉综合症患者外周血mt DNA拷贝数降低反映急性冠脉综合征的发病风险显著增高,二者呈剂量反应关系。从以上结论我们可知,对外周血中mt DNA拷贝数的检测可能对预测急性冠脉综合征的发病风险提供有用的遗传信息,mt DNA拷贝数也可能成为一个预判急性冠脉综合征严重程度的遗传标志物。
【关键词】：线粒体mtDNA 急性冠脉综合征 危险因素 预测因子
【学位授予单位】：第四军医大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R541.4
【目录】：

• 缩略语表5-7
• 中文摘要7-10
• ABSTRACT10-13
• 前言13-15
• 文献回顾15-23
• 1.缺血性心脏病的流行病学数据15
• 2.心血管病主要危险因素15-19
• 3.线粒体 DNA 与动脉粥样硬化19-23
• 1 设计类型与样本选取23-26
• 1.1 研究对象23
• 1.2 入组标准23-24
• 1.3 排除标准24
• 1.4 伦理学审批及知情同意24
• 1.5 主要实验仪器24-25
• 1.6 主要实验试剂25
• 1.7 研究内容25-26
• 2 方法26-34
• 2.1 研究对象的基本临床资料26-27
• 2.2 血液样本采集、处理和储存27-30
• 2.3 实时荧光定量PCR30-33
• 2.4 统计学方法33-34
• 3 结果34-42
• 3.1 研究人群的基线资料分布特征34-36
• 3.2 mtDNA拷贝数的分布特征36-39
• 3.3 线粒体DNA拷贝数与Gensini评分相关性39-40
• 3.4 线粒体DNA拷贝数用于急性冠脉综合征诊断的受试者工作曲线40
• 3.5 线粒体DNA拷贝数是否能作为急性冠脉综合征的独立危险因素40
• 3.6 线粒体DNA拷贝数与急性冠脉综合征发病风险的关联分析40-42
• 4 讨论42-47
• 小结47-48
• 参考文献48-56
• 个人简历和研究成果56-57
• 致谢57

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本文编号：730455