新颖NF-κB通路小分子抑制剂—天然产物Hirsutolide的发现与抗血液肿瘤活性及机制研究

发布时间：2017-09-02 09:07

  本文关键词：新颖NF-κB通路小分子抑制剂—天然产物Hirsutolide的发现与抗血液肿瘤活性及机制研究

  更多相关文章： NF-κB 小分子抑制剂 天然产物 血液瘤 c-myc

【摘要】：NF-κB (nuclear factor-KB)是细胞内重要的核转录因子之一,调控众多细胞刺激因子介导的信号通路,参与了多种基因的表达和调控,与包括肿瘤在内的多种疾病密切相关,是重要的潜在药物靶点。而天然产物是药物先导化合物的重要来源,已发现多个天然产物药物或候选化合物具有抑制NF-κB信号通路活性。本论文的主要工作是利用细胞水平靶向NF-κB信号通路的高通量筛选模型上对国家新药筛选中心的天然产物样品库进行筛选,发现新型的抑制NF-κB信号通路的天然产物,评价其抗肿瘤活性,研究其作用机制,为靶向NF-κB信号通路的天然产物药物研究提供候选化合物和新的潜在药物靶点线索。通过NF-κB信号通路细胞模型筛选,我们发现Hirsutolide(提取于南川斑鸠菊)具有很好的NF-κB抑制作用(IC50=3.7μM),并具有剂量与时间依赖特点。Hirsutolide具有选择性抑制血液性肿瘤细胞生长特点：对大多数实体瘤细胞株不敏感(IC5025μM),对白血病和淋巴瘤最为敏感(0.9μMIC5015μM)。在敏感细胞株Ramos上进一步考察其机制,结果显示能导致PARP剪切,诱导细胞凋亡；抑制TNFa激活的NF-κB信号通路,主要表现在抑制NF-κB下游基因的转录,抑制IKKβ、p65磷酸化以及IκBα的降解。最后我们进一步考察Hirsutolide在Burkitt淋巴瘤敏感细胞株Ramos与耐受细胞株Raji上的差异,发现Hirsutolide显著抑制Ramos c-myc的mRNA和蛋白表达量,但不影响Raji细胞的c-myc的转录和蛋白表达。初步机制结果提示或许是Hirsutolide对原癌基因c-myc的细胞选择性抑制在其抗肿瘤活性中起着重要作用。
【关键词】：NF-κB 小分子抑制剂 天然产物 血液瘤 c-myc
【学位授予单位】：华东师范大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R733
【目录】：

• 中文摘要6-7
• 英文摘要7-10
• 第一部分 NF-κB转录活性小分子天然产物抑制剂的发现10-40
• 前言11-31
• 第一章 新型NF-κB信号通路小分子抑制剂的发现31-40
• 材料与方法31-34
• 实验结果34-38
• 讨论38-40
• 第二部分 新型NF-kB信号通路小分子抑制剂Hirsutolide的体外抗肿瘤活性及作用机制研究40-80
• 前言41-49
• 第一章 天然产物Hirsutolide的体外抗肿瘤活性研究49-65
• 材料与方法49-54
• 实验结果54-63
• 讨论63-65
• 第二章 天然产物Hirsutolide的体外抗肿瘤活性机制研究65-80
• 材料与方法65-70
• 实验结果70-78
• 讨论78-80
• 参考文献80-88
• 在读期间已发表文章88-89
• 致谢89-90

【相似文献】

中国硕士学位论文全文数据库 前1条

1 曹现超;新颖NF-κB通路小分子抑制剂—天然产物Hirsutolide的发现与抗血液肿瘤活性及机制研究[D];华东师范大学;2015年

，

本文编号：777620