主动脉内球囊反搏术中使用比伐芦定及低分子肝素抗凝对血小板减少症的影响

发布时间：2017-09-07 04:00

  本文关键词：主动脉内球囊反搏术中使用比伐芦定及低分子肝素抗凝对血小板减少症的影响

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【摘要】：研究背景急性心肌梗死(Acute Myocardia Infarction,AMI)为冠状动脉粥样斑块引起血管严重狭窄或闭塞,或因冠状动脉痉挛导致该血管内的血液供应急剧减少甚至中断,使病变冠状动脉供应的心肌细胞出现持续而严重的急性缺血导致心肌细胞坏死。AMI的发病率及死亡率较高,但随着早期经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention, PCI)和溶栓治疗的发展,已经使AMI的死亡率明显降低。虽然早期再灌注治疗使AMI患者的死亡率显著降低,但是AMI合并心原性休克(Cardiogenic Shock,CS)的死亡率仍较高。AMI合并CS多在AMI发病后数小时至数日内出现,发生率约为20%,死亡率约50-60%。近40多年来,AMI合并CS患者使用最为广泛的机械辅助循环装置为主动脉球囊反搏术(Intra-Aortic Balloon Pumps, IABP)。IABP通过在舒张期充盈球囊提高主动脉内的舒张压,改善冠状动脉血流灌注,减轻心脏后负荷,减少心肌细胞氧耗量及增加心脏排血量。Holmes等认为IABP可快速改善AMI合并CS患者的血流动力学,增加心指数,提高外周血管及冠状动脉血液灌注,减轻心脏后负荷,改善心功能。Takeuchi等利用超声技术测得在冠状动脉近端存在严重狭窄时,IABP仍可使狭窄远端血流增加。Niida等认为不合并CS的急性前壁心肌梗死患者,在PCI术前预防性使用IABP辅助治疗也能改善患者的左室收缩功能。CS是因为心脏功能衰竭使心输量减少,导致终末组织、器官低灌注的一种病理生理状态。尽管IABP可改善AMI合并CS患者的血流动力学紊乱,但是AMI合并CS患者的抢救治疗中是否需常规应用IABP辅助循环治疗仍存在很大的争议。Hochman JS等在1993年4月至1997年8月间从一项AMI合并CS的注册数据中选择232例患者,记录入选患者的临床特征及治疗方式并进行分析,认为使用IABP辅助治疗可使AMI合并CS休克患者的死亡率下降约20%。鉴于IABP辅助治疗可降低AMI合并CS患者的死亡率,2003年ESC强烈推荐IABP可用于STEMI合并CS患者的辅助治疗,2005年AHA/ACC指南中关于STEMI合并CS患者使用IABP辅助治疗的推荐等级为Ib。Mishra等对68例AMI高危患者于PCI术前预防性的使用IABP治疗和46例AMI患者在PCI术中出现并发症后补救性的使用IABP治疗,结果显示预防性使用IABP治疗的患者其住院死亡率及主要并发症发生率均低于补救性使用IABP治疗的患者。但随着IABP在临床上的广泛使用,近年来部分试验却认为AMI合并CS患者使用IABP辅助治疗不能降低死亡率。Ohman等对57例AMI合并持续低血压或CS或心力衰竭的患者随机给予溶栓联合IABP治疗或单用溶栓治疗,比较两组患者6个月内的全因死亡率,结果显示两组患者6个月内的全因死亡率比较差异无显著统计学意义,表明AMI溶栓患者早期使用IABP辅助治疗不能降低死亡率。Sjauw等对7项STEMI合并CS或不合并CS患者使用IABP辅助治疗的随机对照试验进行荟萃分析,结果显示STEMI高危患者常规使用IABP辅助治疗并无临床获益,因此,不推荐STEMI患者常规使用IABP辅助治疗。近期的IABP-SHOCK Ⅱ试验同样显示AMI合并CS患者使用IABP治疗不能减少12个月的全因死亡率。虽然近期的研究认为IABP不能降低AMI合并CS患者的死亡率,但是IABP可以改善CS患者的血流动力学紊乱,临床医师在救治CS时仍很难离开该技术,除非能够使用更加复杂的替代辅助循环技术如体外肺膜氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)等。因此,2012年ESC指南中关于STEMI合并CS患者使用IABP辅助治疗的推荐等级为IIb,而2013年美国PCI指南仍认为AMI合并CS患者使用IABP辅助治疗仍有效,维持了IIa级推荐。随着IABP在临床上的应用,IABP作为一种侵入性的治疗技术带来的临床并发症也较多。IABP相关的并发症主要包括血管并发症、机械并发症及留置导管可能引起的感染等。其中血管并发症有血小板减少、出血、下肢肢体缺血、系统性血栓栓塞形成、截肢、死亡；机械并发症有球囊破裂、球囊过度充气及充气不足、球囊从主动脉处剥离等。在这些并发症中血小板减少的发生率最高。Robert H等报道58例AMI患者使用IABP辅助治疗期间出现血小板减少的发生率为47%,平均血小板计数在IABP置入后第四天达到最低值,较基础值下降了37%。Roy等通过随机对照试验观察了252例急性冠脉综合征(Acute coronary syndrome,ACS)患者使用IABP辅助治疗期间的血小板计数,血小板减少的发生率为43%,平均血小板计数较基础值下降了33%,在IABP置入后第三天达到最低值。Bream-Rouwenhorst等回顾性分析了107例ACS使用IABP辅助治疗患者的资料,观察到IABP辅助治疗期间出现血小板减少的发生率为58%,平均血小板计数和基础值比较下降了40%,同样在IABP置入后第三天达到最低值。李江等回顾性分析了128例AMI使用IABP辅助治疗患者的资料,发现IABP治疗期间共有52例患者出现血小板减少,血小板减少的发生率为40.6%。虽然国内外关于IABP辅助治疗期间出现血小板计数的发生率的报道不一致,但大致维持在11%-82%之间。IABP辅助治疗期间出现血小板减少可增加出血和血栓栓塞并发症的发生率,严重的出血及血栓栓塞可增加支架内血栓形成的风险和卒中风险,延长住院时间、增加住院费用及住院死亡率。Jusepht等观察了764例使用IABP辅助治疗的患者,35例出现了血小板减少,其中33例患者合并出血给予输血治疗,死亡率为42%；17例患者合并了血栓栓塞,死亡率为59%。IABP辅助治疗期间因严重血小板减少导致出血并发症时可采取以下措施：①.病情稳定者拔出IABP,减少IABP的机械作用对血小板的破环。②.病情不稳定仍需IABP辅助治疗的患者,可考虑给予输注血小板治疗。虽然IABP辅助治疗期间出现严重血小板减少时可采用上述两种治疗措施,但上述两种治疗措施仅为对症性治疗,并未从本质上解决问题。因此,明确IABP辅助治疗期间出现血小板减少的具体机制,既可以避免血小板减少的发生,又可以有效的治疗IABP辅助治疗期间因血小板严重减少导致的出血和血栓栓塞症。目前国外关于IABP辅助治疗期间出现血小板减少的研究较少,且多为荟萃分析,仅近期的研究为随机对照研究。荟萃分析认为IABP治疗期间出现的血小板减少与使用肝素抗凝治疗有关,但随机对照研究却认为IABP治疗期间出现的血小板减少与IABP的机械破坏有关,与使用肝素抗凝治疗无关。随机对照研究中,Roy等选择252例ACS患者,其中182例患者IABP治疗期间使用肝素抗凝治疗,70例患者IABP期间未使用肝素抗凝治疗,观察两组患者IABP治疗期间的血小板计数,结果显示两组患者血小板计数比较差异无显著统计学意义,研究表明IABP期间出现血小板减少与使用肝素抗凝治疗无关。虽然这项研究认为IABP治疗期间出现的血小板减少与肝素无关,但未比较两组患者的血栓栓塞事件发生率,忽略了IABP治疗期间使用肝素抗凝治疗可预防肢体缺血及血栓栓塞的作用。比伐芦定是直接凝血酶抑制剂,不通过免疫反应诱导生成血小板抗体因而不会产生类似肝素诱导的血小板减少的副作用,早期的研究证实了其具有与肝素或低分子肝素相似的抗凝效果但出血副作用更轻,现已经广泛用于AMI尤其是接受直接PCI治疗的患者,但目前尚无在IABP术中使用的报道。因此,鉴于明确IABP治疗期间出现血小板减少具体机制的重要性,本研究拟通过随机对照试验观察直接凝血酶抑制剂比伐芦定及低分子肝素在IABP辅助治疗期间的抗凝治疗中对血小板数量的影响,明确IABP辅助治疗期间出现血小板减少的具体机制及血小板减少的变化趋势,以便更好的预防及治疗IABP治疗期间出现血小板减少引起的出血相关并发症。目的探讨IABP治疗期间使用比伐芦定及低分子肝素抗凝治疗对血小板数量及肝素-血小板4因子抗体(platelet factor 4 heparin-dependent antibodies, H-PF4 IgG)的影响。方法连续入选2013年7月至2014年12月收治的60例AMI急诊PCI术前或术中放置IABP的患者为研究对象,随机给予低分子肝素-依诺肝素(低分子肝素组,n=30)或国产比伐芦定抗凝(比伐芦定组,n=30)。分别在IABP置入前、IABP置入后不同时间直至IABP拔出后72小时采集静脉血,检测血小板相关指标(血小板计数、血小板平均宽度、血小板平均体积)、红细胞相关指标(红细胞计数、血红蛋白含量、红细胞压积)、溶血相关指标(总胆红素、间接胆红素)及抗H-PF4 IgG浓度。IABP拔除后对同意行骨髓穿刺术的患者行骨髓涂片检查。以血小板计数小于100×109/L定义为血小板减少；60×109～99×109/L为轻度血小板减少；30×109～59×109/L为中度血小板减少；低于30×109/L为重度血小板减少。采用GUSTO出血分级标准评价IABP辅助治疗期间的出血：①严重或威胁生命的出血：颅内出血或血流动力学受损且需要干预的出血；②中度出血：需要输血,但不导致血流动力学受损的出血；③轻微出血：不符合严重或中度出血标准的出血。统计学分析采用SPSS13.0统计软件,P0.05为差异有统计学意义。计量资料结果符合正态分布且方差齐者以均数±标准差(x±s)表示,两组间比较采用t检验分析,多组间比较采用方差分析；不符合正态分布者使用中位数±四分位数间距表示,组间比较采用非参数检验。计数资料采用百分率表示(%),两组间比较采用χ2检验。重复测量资料采用单因素方差分析。结果1.一般资料情况两组中共有11例患者因连续使用IABP时间不足1天退出本研究,共49例患者进入数据分析,其中低分子肝素组24例,比伐芦定组25例,两组患者IABP平均持续时间分别为(4.45±1.50)天vs(4.40±1.47)天,组间比较差异无显著统计学意义(P0.05)。一般资料均服从正态分布且方差齐性。低分子肝素组和比伐芦定组的平均年龄分别为(64.8±11.7)岁和(62.2±12.3)岁,两组比较差异无显著统计学意义(t=0.753,P=0.455)。低分子肝素组体重为(61.6±8.3)kg,比伐芦定组体重为(59.8±9.0)kg,两组比较差异无显著统计学意义(t=0.722,P=0.474)。比伐芦定组男性患者比例(23/25例)高于低分子肝素组(16/24例),两组比较差异有显著统计学意义(χ2=0.722,P=0.028)。低分子肝素组和比伐芦定组患者中,吸烟(58.3% vs72%)、高血压(47.8% vs 36%)、糖尿病(25% vs 32%)患者的比例组间比较差异均无显著统计学意义(P均0.05)。低分子肝素组和比伐芦定组IABP置入前心率分别为(96±20)次/分和(100±18)次/分,两组比较差异无显著统计学意义(t=0.727,P=0.471)。IABP置入前低分子肝素组和比伐芦定组收缩压和舒张压分别为(107±26)vs(109±29)mmHg和(64±15)mmHg vs(67±18)mmHg,组间比较差异无显著统计学意义(P0.05)。两组患者IABP球囊直径分别为(36.91±3.61)cm和(38.24±3.33)cm,两组比较差异无显著统计学意义(t=1.339,P=0.187)。2. IABP置入前、置入后及拔出后72小时血小板相关指标、红细胞相关指标及溶血指标检测结果2.1两组患者IABP置入前的血小板相关指标(血小板计数、血小板平均体积、血小板平均浓度)、红细胞相关指标(红细胞计数、血红蛋白含量、红细胞压积)及溶血相关指标(总胆红素、间接胆红素)组间比较差异均无显著统计学意义(P均0.05)。2.2两组患者的血小板计数在IABP置入后出现快速下降,之后逐渐恢复性上升,在拔出IABP后完全恢复甚至超出术前的基础值,比伐芦定组总体下降幅度低于低分子肝素组,组间比较差异有显著统计学意义(t=4.149,P=0.043),但两组患者血小板计数在相同时间点的两两比较差异均无显著统计学意义(P均0.05)。IABP置入后的血小板平均体积及血小板平均宽度的变化趋势与血小板计数相反,两组均在IABP置入后快速升高,在IABP置入后第3天达到最高值后开始下降,且在IABP拔出后仍高于术前基础值。但组间比较及各时间点的两两比较差异均无显著统计学意义(P均0.05)。2.3低分子肝素组和比伐芦定组的红细胞计数、血红蛋白含量及红细胞压积也在IABP置入后出现快速下降,并呈持续性降低,于IABP拔出后开始缓慢恢复,至拔出IABP后72小时仍低于基础值；低分子肝素组各指标的降低幅度均显著大于比伐芦定组(P均0.05),但相同时间点两两比较差异均无显著统计学意义(P均0.05)。2.4 IABP置入后低分子肝素组的总胆红素和间接胆红素总体均数均显著高于比伐芦定组(P均0.05),但在同一时间点的两两比较差异均无显著统计学意义(P均0.05)。3. IABP置入前后抗H-PF4 IgG浓度的检测结果IABP置入前后抗H-PF4 IgG浓度服从正态分布且方差齐性,低分子肝素组IABP置入前抗H-PF4 IgG浓度为(10.50±4.89)ng/ml,比伐芦定组为(10.70±4.60)ng/ml,组间比较差异无显著统计学意义(t=0.149,P=0.883)。IABP拔出时低分子肝素组抗H-PT4 IgG浓度显著高于比伐芦定组(46.79±27.02) ng/m1 vs(32.08±19.41) ng/m1(t=2.089,P=0.043)。低分子肝素组和比伐芦定组IABP置入前后抗H-PT4 IgG浓度差值绝对值分别为(36.27±26.92)ng/m1和(21.61±20.97)ng/ml,组间比较差异有显著统计学意义(t=2.031,P=0.048)。4.两组患者的血小板减少发生率及出血发生率4.1低分子肝素组8例患者出现血小板减少,其中轻度血小板减少7例,中度血小板减少1例；比伐芦定组5例患者出现血小板减少,均为轻度血小板减少,两组血小板减少的发生率比较差异无显著统计学意义(33% vs20%,P=0.291)。4.2低分子肝素组出现出血5例,中度出血3例,轻度出血2例,共输血12u；比伐芦定组出现出血2例,中度出血1例,轻度出血1例,共输血3.5U。两组出血率比较差异无显著统计学意义(P=0.823)。5. IABP拔除后两组患者骨髓像表现49例患者IABP拔出后仅7例患者同意行骨髓穿刺检查,低分子肝素组3例,比伐芦定组4例,7例患者的骨髓涂片检查结果均示骨髓增生活跃。两组中出现血小板减少的患者和未出现血小板减少的患者比较,骨髓涂片检查提示骨髓像中幼稚巨核细胞及颗粒巨核细胞增多,产板型巨核细胞减少。结论1.急诊PCI患者置入IABP后血小板计数呈快速下降趋势,在使用IABP第3天降至低谷,之后逐渐恢复性上升,在拔除IABP后完全恢复甚至超出术前的基础值。2.IABP治疗期间出现的血小板减少主要与IABP的机械性破坏有关,但肝素诱导的血小板减少症亦是血小板减少的机制之一。3.相对于低分子肝素抗凝,IABP术中使用比伐芦定抗凝有减少血小板计数降低和溶血的趋势。
【关键词】：主动脉内球囊反搏术 急性心肌梗死 心源性休克 低分子肝素 比伐芦定
【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R542.22
【目录】：

• 摘要3-11
• ABSTRACT11-18
• 第一章 前言18-27
• 第二章 主动脉内球囊反搏术中使用比伐芦定及低分子肝素抗凝对血小板减少症的影响27-50
• 第一节 资料与方法27-34
• 第二节 结果34-45
• 第三节 讨论45-50
• 结论50-51
• 参考文献51-63
• 英中文缩略词简表63-64
• 成果64-65
• 致谢65-66

【参考文献】

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1 潘贺;刚宏林;王志国;;水蛭素及重组水蛭素的应用研究概况[J];中医药学报;2006年02期

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本文编号：807266