颈动脉内注射内皮素-1对间歇性低氧大鼠肾交感神经活动的影响及其机制

发布时间：2017-12-08 08:19

  本文关键词：颈动脉内注射内皮素-1对间歇性低氧大鼠肾交感神经活动的影响及其机制

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【摘要】：阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（Obstructive sleep apnea syndrome,OSAS）是一种常见的睡眠相关呼吸系统疾病，临床上以打鼾，夜间睡眠呼吸暂停为特征。OSAS患者伴有交感神经活动（SNA）增强和平均动脉压（MAP）升高，以及交感神经对低氧刺激反应增强。用慢性间歇性低氧（Chronic intermittent hypoxia, CIH）动物模型模拟OSAS中的间歇性低氧血症，研究CIH引起SNA和MAP改变的短期或长期调节机制。OSAS患者和实验动物出现的高血压可能是源于颈动脉窦神经的过度兴奋，后者引起化学反射调节的SNA增加。间歇性低氧诱导高血压的发病机制还没有完全明确，然而众多研究证实内皮素-1（ET-1）是颈动脉体化学感受器兴奋性神经递质，可能ET-1通过激活化学感受反射，引起SNA改变。本研究旨在利用CIH模型，通过颈动脉注射ET-1直接刺激颈动脉体化学感受器，观察MAP和肾交感神经活动（RSNA）的改变，探讨ET-1在CIH所致高血压中的作用。 目的：通过观察ET-1对CIH大鼠MAP和RSNA的影响，探讨ET-1在CIH所致大鼠高血压中的作用及部分作用机制。 方法：SPF级雄性SD（Sprague-Dawley）大鼠(n=120)随机分成2组：常氧对照组（Normoxia）和CIH组各60只。CIH组大鼠置于程序低氧舱内，给予每天8小时的低氧，一共21天。程序设计每一低氧复氧循环周期时间为3分钟，前1.5分钟充入氮气（N2）使氧浓度下降至9%，后1.5分钟充入氧气（O2）使氧浓度恢复至到21%；常氧对照组置于同样的舱内充空气使舱内氧浓度维持在21%。造模后用大鼠尾动脉血压测量系统监测大鼠尾动脉压。21天CIH后分别取各组大鼠进行整体动物实验。两组大鼠乌拉坦麻醉后股动脉插管监测血压，股静脉插管用于静脉补液和给药。同时气管插管和颈动脉插管。实验设计分为：（1）去压力反射常氧对照大鼠采取颈动脉注射的方法，观察不同剂量（0.1，0.3，1，3，10nmol/kg）ET-1引起的RSNA的改变，绘制剂量曲线，确定ET-1注射剂量。（2）去压力反射和化学反射常氧对照大鼠注射ET-1记录MAP和RSNA的改变。（3）去压力反射常氧对照和CIH大鼠颈动脉注射ET-1以及ET-1受体和信号通路阻断剂，比较常氧对照大鼠和CIH大鼠MAP和RSNA的改变。 结果： 1CIH对大鼠尾动脉压的影响 与常氧对照大鼠（110.3±3.81mmHg）比较，CIH（145.7±5.74mmHg）显著增加大鼠尾动脉压（P 0.01）。 2CIH对大鼠麻醉状态静息MAP和RSNA的影响 麻醉后，与常氧对照大鼠（94.18±5.58mmHg）比较，，CIH（110.12±4.93mmHg）显著增加大鼠静息MAP（P 0.01）。与常氧对照大鼠（37.03±3.88mv.s）比较，CIH（52.24±2.98mv.s）显著增加大鼠静息RSNA（P 0.01）。 3不同浓度ET-1对去压力反射常氧对照大鼠RSNA的影响 注射不同剂量ET-1，引起剂量依赖性RSNA增加。1nmol/kg浓度的ET-1即可引起最适的RSNA改变。 4ET-1对去压力和化学反射常氧对照大鼠RSNA的影响 去压力和化学反射神经后，给予ET-1未见RSNA有显著改变。 5ET-1对去压力反射CIH大鼠MAP和RSNA的影响 与常氧对照大鼠（10.92±1.84%）比较，给予ET-1后，CIH大鼠（15.05±2.04%）MAP显著升高（P 0.01）；与常氧对照大鼠（7.34±1.77%）比较，给予ET-1后，CIH大鼠（11.78±1.55%）RSNA显著升高（P 0.01）。 6ET-1受体拮抗剂对去压力反射CIH大鼠MAP和RSNA的影响 注射ETA受体拮抗剂BQ123（0.3mg/kg）处理15后再次注射ET-1（1nmol/kg），与常氧对照大鼠（85.47±10.9%）比较，给予BQ123后，CIH（97.3±12.3%）可显著抑制ET-1诱导的MAP升高（P 0.01）；与常氧对照大鼠（175.46±13.6%）比较，给予BQ123后，CIH（224.61±15.9%）可显著抑制ET-1诱导的RSNA升高（P 0.05）。注射ETB受体拮抗剂BQ788（0.3mg/kg）处理15后再次注射ET-1（1nmol/kg），与常氧对照大鼠（25.24±2.3%）比较，给予BQ788后，CIH（65.10±5.6%）可显著增强ET-1诱导的MAP升高（P 0.01）；与常氧对照大鼠（31.17±5.9%）比较，给予BQ788后，CIH（172.63±11.6%）可显著增强ET-1诱导的RSNA升高（P 0.01）。 7P38MAPK和PKC信号通路拮抗剂对去压力反射CIH大鼠MAP和RSNA的影响 注射P38MAPK信号通路拮抗剂SB203580（0.3mg/kg）处理15后再次注射ET-1（1nmol/kg），与常氧对照大鼠（40.65±5.7%）比较，给予SB203580后，CIH（41.1±6.3%）可显著抑制ET-1诱导的MAP升高（P0.01）；与常氧对照大鼠（34.18±3.6%）比较，给予SB203580后，CIH（33.27±3.9%）可显著抑制ET-1诱导的RSNA升高（P 0.01）。注射PKC信号通路拮抗剂Chelerythine（0.3mg/kg）处理15后再次注射ET-1（1nmol/kg），与常氧对照大鼠（61.90±6.3%）比较，给予Chelerythine后，CIH（62±7.2%）可显著抑制ET-1诱导的MAP升高（P 0.01）；与常氧对照大鼠（50.34±5.7%）比较，给予Chelerythine后，CIH（51.03±6.2%）可显著抑制ET-1诱导的RSNA升高（P 0.01）。 结论：CIH显著诱发MAP和RSNA升高；ET-1可使去压力反射神经大鼠MAP和RSNA升高，与常氧对照大鼠比较，CIH大鼠升高更为显著；ETA受体拮抗剂BQ123、P38MAPK信号通路拮抗剂SB20358和PKC信号通路拮抗剂Chelerythine可显著抑制ET-1诱导的MAP和RSNA升高，ETB受体拮抗剂BQ788可增强ET-1诱导的MAP和RSNA升高。
【学位授予单位】：河北医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R766

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