息肉样脉络膜血管病变临床特征、治疗及关联基因的相关研究

发布时间：2017-12-28 18:00

本文关键词：息肉样脉络膜血管病变临床特征、治疗及关联基因的相关研究　出处：《南方医科大学》2014年硕士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：息肉样脉络膜血管病变(Polypoidal Choroidal Vasculopathy, PCV)是以视网膜下橘红色结节,脉络膜血管末端息肉样膨大,异常血管网,伴反复血性或浆液性色素上皮脱离及出血为特征,与湿性老年性黄斑变性(age-related macular degeneration, AMD)表现类似的一种眼底疾病,多发于50岁以上老年人。1982年在黄斑病变学会上,Yannuzzi和他的同事第一次对息肉状的脉络膜新生血管进行了报道。由于本病的发病机制仍未清楚,且有原发于脉络膜异常血管网及血管末端呈息肉样膨大等特点。他于1990年正式将此类有共同特征的疾病命名为“原发性息肉样脉络膜血管病变”,将它做为一种独立的疾病,与其他黄斑部疾病区别开来。1999年,Yannuzzi等提出省略特发性一词,将此病正式命名为“息肉样脉络膜血管病变”。自首次报道本病以来,PCV一直是眼底病学者研究的热点。由于其与湿性AMD的相似性,故对其临床表现、治疗、基因等的研究大多是与湿性AMD相对比。自从吲哚青绿血管造影(Indocyanine Green Angiography, ICGA)应用于临床后,我们可以通过此方法清楚地看到脉络膜循环,更加清楚了解到病变的脉络膜血管与湿性AMD中脉络膜新生血管形态学上的主要不同,对PCV的诊断起到决定性作用,越来越多的PCV病例被发现,ICGA检查也做为诊断PCV的金标准。随着各方面研究的不断深入,发现PCV与湿性AMD在疾病的发展、治疗、预后的不同之处。但PCV的所有关联基因、发病机制、流行病学特点等仍未完全清楚。目前对于PCV是老年性黄斑病变的一种亚型还是独立于AMD的一种疾病仍存在争议。 PCV在不同种族、不同地域人群中的临床特征及一般发病特征存在较大差异,好发于有色人种。近年来,亚洲PCV患者的研究均表明多单眼发病,女性患者比例较男性低。而高加索人群PCV患者则多双眼发病、男性所占比例较高。此外,对我国PCV人群的报道也不尽相同,南、北方相对AMD发病率、发病年龄等都有差异。在有关中国人群PCV临床特征的报道中,其纳入病例数均偏少。不论是在AMD中,还是在PCV的发病机制中,血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)都扮演着重要的角色。因此如何抗VEGF是治疗PCV的一种手段。抗血管内皮因子单克隆抗体雷珠单抗(ranibizumab)是人源化单克隆抗体片段结合而成的,可有效抑制、/EGF-A亚型。是欧盟唯一批准用于治疗新生血管性眼病的药物。近年来,雷珠单抗治疗新生血管性眼底病一直是研究的热点。已经证实雷珠单抗对湿性AMD有效,并且越来越多的做为湿性AMD的首选药物应用于临床。但雷珠单抗对PCV的疗效仍未有一致的结论。有研究发现,玻璃体腔注射抗VEGF药物对PCV的息肉样病灶无明显的作用,在AMD中,对抗VEGF不敏感的病例多为PCV。但也有研究报道,抗VEGF药物对PCV有较好的效果。光动力疗法(photodynamic therapy, PDT)在抗VEGF药物之前已广泛应用于治疗脉络膜新生血管病疾病。长期以来PDT被认为是PCV的首选治疗方法。多数研究表明,PDT联合抗VEGF药物治疗PCV效果优于单纯抗VEGF药物治疗及单纯PDT治疗,目前雷珠单抗治疗PCV的临床研究报道不断增多,但国内对此报道较少。 PCV与AMD是否为同一种疾病,学者们试图从基因水平上找到答案。由于PCV与AMD的相似性,目前对其PCV的基因研究多为AMD的关联基因。随着研究的不断深入,发现两者确实存在一些相同的关联基因,但同时也发现了与AMD不同的关联基因。其临床特征因种族、地域的不同相关基因也会不同,部分关联基因也因种族、地域的不同而有所差异。目前存在争议的基因有：FB/C2、SERPING1、CFH等。补体H(CFH)在PCV及AMD的发病中起着重要的作用,其中,位于1号染色体的CFH基因的变异体中,Y402H和I62V已有深入的研究。Y402H与与AMD的相关性已在多个国家报道,已证实Y402H的C基因突变是AMD的一个危险因素,但在东亚国家,如日本、中国、韩国等地区Y402H与PCV的相关性研究结论并不相同。对新加坡华人的研究表明,Y402H与PCV无相关性,但日本、泰国的研究发现Y402H与与AMD及PCV显著相关。关于此基因对国人PCV人群的研究并不多。鉴于以上,本研究对较大样本量的PCV患者进行统计,探明PCV的临床特征,对临床诊断提供一定的参考。对治疗新生血管性眼底病的雷珠单抗治疗息肉样脉络膜血管病变及其联合光动力疗法的疗效对比研究,探明雷珠单抗是否对国人息肉样脉络膜血管病变患者有效。从分子生物学探明CFH是否与湿性AMD及PCV相关,且二者是否有差异,为PCV与AMD是否为同一种疾病提供一定的理论依据。为此,我们从PCV的一般发病特征、临床特点、治疗、分子生物学等四个方面对PCV进行了探讨： 1.用回顾性分析的方法对PCV与湿性AMD的一般发病特征进行对比； 2.通过对较大样本病例进行回顾性分析,探明国人PCV患者的临床特点； 3.通过回顾性研究,比较单纯玻璃体腔注射雷珠单抗(ranibizumab,商品名Lucentis)与玻璃体腔注射雷珠单抗联合光动力疗法(PDT)治疗息肉样脉络膜血管病变的视力预后； 4.对CFH基因与PCV及湿性AMD患者之间的关联性进行分析。第一部分息肉样脉络膜血管病变与湿性老年性相关性黄斑病变的一般特征比较目的研究国人息肉样脉络膜血管病变与湿性老年性黄斑病变的一般发病特征。方法本研究为回顾性研究。对2003年1月至2012年12月来我院就诊经眼底彩照、FFA、ICGA、OCT等临床资料确诊为湿性AMD或PCV患者的年龄、性别、单或双眼进行比较。用SPSS16.0统计软件对两组患者年龄进行两独立样本t检验,性别、眼别构成比运用卡方检验。结果在1321例患者中,平均年龄为(68.84±9.8)岁,男性895例,占67.8%,女性426例,占32.2%。湿性AMD共959例,占72.6%。平均年龄(70.3±±9.6)岁,其中男714例,占74.5%,女性245例,占25.5%,单眼患者为482人,占50.2%。PCV共362例,占27.4%,平均年龄(64.8±9.3)岁。男249例,占68.8%,女性113例,占31.2%。单眼患者为321人,占88.7%。经SPSS16.0统计软件统计分析后,两组间在年龄、男女比例、单/双眼发病之间均有显著统计学差异。结论 PCV的发病年龄比湿性AMD小,且更易单眼发病。PCV与湿性AMD均多男性发病。第二部分息肉样脉络膜血管病变患者的临床特征分析目的研究来自华中地区的息肉样脉络膜血管病变(PCV)患者的临床特征。方法回顾性分析：经眼底检查、荧光素眼底血管造影(FFA)、吲哚青绿血管造影(ICGA)和光学相干断层扫描(OCT)检查,确诊为PCV的362例患者403只患眼,统计分析其一般情况、眼底表现、影像学检查等临床特征。结果 362例患者中,男性249例,占68.8%；女性113例,占31.2%。年龄45～91岁,平均年龄(64.81±9.31)岁。双眼发病41例,占11.3%；单眼发病321例,占88.7%。403只眼中,眼底可见典型的橘红色病灶162只眼,占40.2%；黄白色渗出185只眼,占45.9%；面积较大的不同程度视网膜下出血268只眼,占66.5%；玻璃膜疣23只眼,占5.7%；色素增生20只眼,占5.0%；纤维血管性瘢痕96只眼,占23.8%。PCV病灶位于黄斑区386只眼,占95.8%；位于视盘周53只眼,占13.2%；PCV病灶呈多灶性67只眼,占16.6%。病灶呈囊袋样荧光积存304只眼,占75.4%；脉络膜异常血管网152只眼,占37.7%。出血性视网膜色素上皮脱离(PED)200只眼,占49.6%；浆液性PED96只眼,占23.8%同时存在出血性及浆液性PED25只眼,占6.2%。视网膜神经上皮层间囊样暗腔56只眼,占13.9%视网膜色素上皮与Bruch's膜层分离,出现“双层征”109只眼,占27.0%。RPE层下穹窿状隆起274只眼,占68.0%；神经上皮层脱离151只眼,占37.6%。结论本组来自华中地区的PCV患者,单眼发病率男性患病率较高。病灶绝大多数位于黄斑区,眼底多可见视网膜下出血、息肉样病灶及脉络膜异常血管网,出血性PED的比例较浆液性PED高。第三部分玻璃体腔注射雷珠单抗与玻璃体腔注射雷珠单抗联合光动力疗法治疗息肉样脉络膜血管病变的视力预后比较目的比较单纯玻璃体腔注射雷珠单抗(ranibizumab,商品名Lucentis)与玻璃体腔注射雷珠单抗联合光动力疗法(PDT)治疗息肉样脉络膜血管病变的视力预后。方法回顾性临床研究。将确诊为PCV的36例患者共36只眼纳入本研究。分为玻璃体腔注射雷珠单抗(Lucentis)组或联合(combination)治疗组。分别行单纯玻璃体腔注射雷珠单抗治疗及玻璃体腔注射雷珠单抗联合PDT治疗。单纯注射组患者玻璃体腔注射10mg/ml雷珠单抗0.05ml(含雷珠单抗0.5mg),注射后1个月按需给药。联合治疗组患者先行常规PDT治疗,3d后再给予玻璃体腔注射雷珠单抗,方法同单纯注射组。联合治疗3个月后根据检查结果确定是否需要重复治疗。治疗后至少随访12个月。观察治疗及随访过程中患者的并发症发生情况。对比分析两组患者最佳矫正视力(BCVA)的变化情况。结果所有患者在治疗及随访过程中无视网膜脱离、持续高眼压、视网膜裂孔、眼内炎、全身不良反应等并发症发生。单纯注射组、联合治疗组平均注射雷珠单抗次数分别为(3.00±0.84)、(1.89±0.68)次。单纯注射组、联合治疗组平均注射雷珠单抗次数比较,差异有统计学意义(t=4.370,P=0.000)。两组患者治疗后1、3个月logMAR BCVA比较,差异无统计学意义(t=0.668、0.940,P0.05)。两组患者治疗后6、12个月logMAR BCVA比较,差异有统计学意义(t=2.188、2.547,P0.05)。末次随访时,单纯注射组、联合治疗组logMAR BCVA均较治疗前明显提高,差异有统计学意义(t=3.351、9.408,P=0.012、0.000)。单纯注射组患眼中,视力提高3只眼,占16.7%；视力稳定13只眼,占72.2%；视力下降2只眼,占11.1%。联合治疗组患眼中,视力提高4只眼,占22.2%；视力稳定13只眼,占72.2%；视力下降1只眼,占5.6%。结论玻璃体腔注射雷珠单抗与玻璃体腔注射雷珠单抗联合PDT治疗PCV均可明显提高患者视力。治疗后3个月内两种治疗方式的视力预后无明显差别；治疗后6-12个月,玻璃体腔注射雷珠单抗联合PDT治疗者视力预后优于玻璃体腔注射雷珠单抗治疗。第四部分湿性老年性黄斑变性与息肉样脉络膜血管病变CFH基因突变探索性研究目的研究中国人群中CFH与湿性AMD患者和PCV患者之间关系。方法所有患者均来自广州军区武汉总医院全军眼科中心,经影像检查后确诊为湿性AMD与PCV的中国患者纳入此研究。用两组对照的方法,用聚合酶链反应(PCR)扩增法测定CFH各位点是否有突变。结果确诊的18例PCV患者及11例湿性AMD患者纳入本研究。在湿性AMD中,共9/11例患者出现TT纯合突变,2例为CT杂合突变；PCV患者中,共16/17例患者出现TT纯合突变,1例患者呈杂合突变。经统计学分析后,两组之间无显著统计学差异。rs800292、rs1061147、rs2274700、rs3753396、rs1065489、 rs460897、rs460184均出现突变,但两组间均无统计学差异。结论在纳入本研究的患者中,CFH多个位点的突变与湿性AMD及PCV均密切相关,但仍需进一步研究来证实。
[Abstract]:Polypoidal choroidal vasculopathy (Polypoidal Choroidal, Vasculopathy, PCV) is a retinal orange red nodules, choroidal vascular end polypoid enlargement, abnormal vascular network, with recurrent ischemic or serous pigment epithelium detachment and characteristics of bleeding, and wet age-related macular degeneration (age-related macular, degeneration, AMD) a fundus diseases similar, mainly in the elderly over 50 years. In the 1982 macular disease society, Yannuzzi and his colleagues reported the polypoid choroidal neovascularization for the first time. The pathogenesis of this disease is still not clear, and it has the characteristics of abnormal vascular network of the choroid and polypoid expansion at the end of the vessel. In 1990, he formally named such diseases with common characteristics as "primary polypoid choroidal vasculopathy", making it an independent disease and distinguishing from other macular diseases. In 1999, Yannuzzi and other proposed omission of idiopathic term, the disease was formally named "polypoid choroidal vascular disease".
【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R773.4

【参考文献】