内皮细胞靶向的可溶性人源Delta-like 4抑制生理性与病理性眼部血管新生

发布时间：2018-08-24 11:13

【摘要】：Notch信号通路在血管新生过程中具有重要作用,是治疗病理性血管新生的关键靶标.Notch信号通路的激活与抑制均可阻抑血管新生,但由于体内长期抑制Notch信号通路会导致血管瘤等严重毒副反应,通过激活Notch信号抑制新生血管形成可能更具临床应用价值.然而,目前缺乏可在体内高效活化Notch信号通路的Notch配体.在众多的Notch配体中,Delta-like4(Dll4)特异性表达于血管内皮组织,对血管新生具有关键调控作用.本研究表达并纯化了新型可溶性人源Notch配体h D4R,其由人源Delta-Serrate-Lag-2片段和内皮细胞靶向的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)基序组成.实验证实,h D4R可通过其RGD基序与内皮细胞结合,并可有效激活内皮细胞中的Notch信号.平面管腔形成实验和微球萌出实验显示,h D4R能在体外显著抑制血管新生.更为重要的是,h D4R能在体内有效抑制新生鼠视网膜血管新生和激光诱导的脉络膜新生血管形成.综上所述,本研究发明了一种能显著抑制体内外血管生成的可溶性Notch配体h D4R,为治疗过度血管新生性相关疾病提供了新的手段.
[Abstract]:Notch signaling pathway plays an important role in the process of angiogenesis and is a key target for the treatment of pathological angiogenesis. The activation and inhibition of Notch signaling pathway can inhibit angiogenesis. However, because long-term inhibition of Notch signaling pathway in vivo will lead to serious adverse reactions such as hemangioma, inhibiting angiogenesis by activating Notch signal may be more valuable in clinical application. However, there is a lack of Notch ligands that can efficiently activate the Notch signaling pathway in vivo. Among the numerous Notch ligands, Delta-like 4 (Dll4) is specifically expressed in vascular endothelial tissue and plays a key role in angiogenesis. In this study, a novel soluble human Notch ligand hD4R was expressed and purified, which consisted of human Delta-Serrate-Lag-2 fragment and arginine-glycine aspartic acid (RGD) motif targeting endothelial cells. The results showed that hD4R could bind to endothelial cells through its RGD motif and activate the Notch signal in endothelial cells. The results of planar lumen formation and microsphere ejection showed that hD4R could significantly inhibit angiogenesis in vitro. More importantly, hD4R can effectively inhibit retinal angiogenesis and laser-induced choroidal neovascularization in vivo. In conclusion, a soluble Notch ligand, hD4R, which can significantly inhibit angiogenesis in vivo and in vitro, has been developed, which provides a new method for the treatment of hyperangiogenic related diseases.
【作者单位】： 第四军医大学基础医学院医学遗传与发育生物学教研室;第四军医大学附属第一医院西京医院肿瘤科;第四军医大学附属第一医院西京医院眼科;
【基金】：国家自然科学基金(批准号:91339115,31370769,31301194)资助项目
【分类号】：R773.4

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本文编号：2200645