玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子药物治疗湿性年龄相关性黄斑变性的临床观察

发布时间：2019-05-14 19:30

【摘要】：研究背景年龄相关性黄斑变性（Age-related macular degeneration,AMD）是导致欧美等发达国家50岁以上人群视力下降的主要原因，临床分为萎缩型（干性）和渗出型（湿性）两种，后者表现为眼底出现脉络膜新生血管（choroidalneovascularization,CNV）。CNV的发生和发展可导致湿性AMD患者视力下降，同时CNV也是AMD患者致盲的主要原因。针对AMD治疗，已有的激光光凝、放射疗法、玻璃体切割手术、糖皮质激素玻璃体腔注射给药等传统治疗尚存在治疗缺陷且不能够保证治疗效果。近年来，光动力疗法（photodynamic therapy, PDT）和抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）玻璃体腔注射给药的出现使CNV的治疗进入了新的时代。PDT采用激光照射使光敏剂发生光化学效应的原理，，促使已经形成的CNV闭塞，它可降低AMD患者视力严重下降的风险，但患眼的远期视力仍会出现下降的可能性。玻璃体腔连续注射抗VEGF药物的治疗方法可使患者视力得到提高，但是每月一次的玻璃体腔内注射会增加手术风险及患者的经济负担。已有研究证实，PDT联合抗VEGF药物治疗可明显减少治疗次数，并且能够减少患者的心理、经济负担和减少相关并发症。然而，联合治疗方案仍尚未达成共识，针对再次治疗的指征也存在不同的判定标准。光学相干断层扫描（optical coherence tomography,OCT）是一种能直观和准确显示视网膜层间结构变化的一种新型技术，可对比治疗前后黄斑的形态学改变，是评价抗VEGF药物治疗AMD疗效的重要检查手段。因此，在本研究第一部分中，我们选择临床AMD患者，回顾性分析了PDT联合抗-VEGF药物(贝伐单抗)后的疗效，观察了OCT作为主要的监测手段，按需治疗后短期随访的视力相关指标。近年来，临床上已经开始应用抗VEGF药物治疗AMD等CNV相关疾病等，如哌加他尼钠(pegaptanib，macugen)，雷尼单抗(ranibizumab, lucentis)、贝伐单抗(bevacizumab, avastin)和阿柏西普(aflibercept, eylea)等，取得了肯定的疗效。康柏西普(KH902)是我国自主开发的重组人VEGF抗体样捕获蛋白，能与VEGF高亲和力结合，体外实验证实较雷尼单抗相比，与VEGF结合力更强，能更有效地抑制VEGF诱导的血管内皮细胞生长，迁移，出芽及血管新生；并且，其特殊结构的设计更有可能延长其在眼内的作用时间，使减少注射次数从而降低手术风险成为可能。同时，I期临床试验结果证实，单次注射KH902后6周，视力平均提高近20个字母，没有视力损失。目前，KH902用于治疗AMD已进入并完成Ⅱ期临床试验阶段。本研究第二部分将我中心参与这项多中心、随机双盲临床试验的结果进行报告。第一部分OCT引导下的PDT联合Bevacizumab眼内注射治疗湿性AMD的疗效分析目的观察PDT联合玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子单克隆抗体bevacizumab（商品名Avastin）治疗渗出型AMD的疗效。方法临床确诊为渗出型AMD患者28例34只眼纳入研究。其中，典型性为主型CNV者25只眼，轻微典型性CNV者9只眼。OCT检查结果显示黄斑区视网膜下液（subretinal fluid,SRF）11只眼，视网膜内液（intraretinal fluid,IRF）23只眼。所有患者常规行PDT治疗后3~7d再行玻璃体腔注射bevacizumab治疗。治疗后每1个月行BCVA和OCT检查。OCT检查发现SRF和（或）IRF增多，或连续注射2次后，积液较上次随访无明显变化，但视力下降≥1行者行再次玻璃体腔注射治疗；若无视网膜积液者，或连续2次复查显示积液较上次随访无明显变化，且视力无下降者停止治疗。对比分析治疗前和治疗后6个月患眼的视力变化情况、视网膜厚度变化和bevacizumab注射次数。分析治疗后视力的相关影响因素，BCVA、中心视网膜厚度（central retina thickness,CRT）与CNV类型、治疗后视网膜是否有积液之间的关系；玻璃体腔注射bevacizumab次数与CNV类型、SRF、IRF之间的关系。结果治疗后6个月，患眼平均BCVA（44.9±21.3）个字母，较治疗前提高（9.4±10.2）个字母，差异有统计学意义（t=5..438，P＜0.01）。患眼平均CRT为（177.1±95.8）μm，较治疗前下降（184.6±214.6） μm，差异有统计学意义（t=4.810，P＜0.01）。患眼玻璃体腔注射bevacizumab总次数为63次，平均注射次数为（1.9±0.9）次。治疗后6个月的视力仅与治疗前视力相关(r=0.802, P＜0.01)；与治疗前病灶大小（r=-0.183）、视网膜厚度（r=-0.089）、CNV分型（r=0.053）和OCT积液分型（r=0.139）均无相关性（P＞0.05）。SRF患眼治疗后BCVA的变化多于IRF患眼，差异有统计学意义（t=-2.207，P=0.035）。CNV类型（t=-0.076）、治疗后有无积液（t=1.159）与治疗后BCVA的变化无关（P＞0.05）。治疗后CRT变化与CNV类型（t=-1.028）、OCT积液分型（t=-0.020）无关（P＞0.05）。玻璃体腔注射bevacizumab的次数与CNV类型（Z=-1.505）、OCT积液分型（Z=-0.237）及治疗后视网膜是否有积液（Z=-1.194）均无相关性（P＞0.05）。结论 PDT联合玻璃体腔注射bevacizumab治疗渗出型AMD可短期内提高患眼视力，降低患眼视网膜厚度。第二部分玻璃体腔注射KH902治疗湿性AMD的II期临床试验目的玻璃体腔注射KH902治疗湿性年龄相关性黄斑变性的II期临床试验。方法采取双盲、随机、平行对照的研究方法，筛选符合本项临床试验标准的14例（14只眼）湿性年龄相关性黄斑变性受试者，随机分配接受不同剂量组（0.5mg、2.0mg）和不同给药方式组（每月连续注射、每月经评估后注射）重组人血管内皮生长因子受体-抗体融合蛋白注射液（KH902）连续12个月。分析比较研究眼治疗前以及治疗后最佳矫正视力（BCVA）、黄斑中心视网膜厚度、眼底荧光血管造影脉络膜新生血管渗漏的变化。结果 14例受试者治疗前后对比发现，视力12个月时提高了11.7±14.9字母(P=0.012)，视网膜厚度下降204.4±125.4μm(P0.001)，渗漏面积较治疗前无明显变化(9.0±7.2mm~2vs7.5±7.3mm~2, P=0.113)。治疗后1月时BCVA由基线时的51.14个字母提高达58.0±14.0字母，12个月随访期间无明显差异(P=0.214)；CRT由基线时的445.1μm下降为291.3±79.5μm，12个月随访期间无明显差异(P=0.331)。在不同给药方式分组间，每月给药组BCVA基线时59.7±9.5字母，12个月时为68.0±16.6字母(P=0.160)，CRT由基线时平均412.0±103.7μm下降至12个月时245.2±51.7μm(P=0.013)，渗漏面积为4.5±6.3mm~2(基线时为5.4±5.5mm~2，P=0.396)；按需给药组BCVA基线时42.6±13.6字母，12个月时提高至57.7±16.3字母(P=0.045)， CRT由基线时平均466.9±113.7μm下降至12个月时248.1±67.1μm(P=0.003)，渗漏面积为10.5±7.4mm~2(基线时为12.6±7.1mm~2，P=0.215)。两组间随访期末视力改变结果、CRT和渗漏面积均无明显差异(P=0.411，0.264和0.123)。在不同剂量组间，0.5mg组BCVA基线时46.5±12.3字母，12个月时提高至65.5±18.1字母(P=0.045)，CRT由基线时平均433.0±134.4μm下降至12个月时261.8±48.0μm (P=0.045)，渗漏面积为6.2±8.6mm~2(基线时9.0±9.4mm~2,P=0.127)；2.0mg组BCVA基线时54.2±15.5字母，12个月时为60.9±16.5字母(P=0.141)，CRT由基线时平均444.3±94.0μm下降至12个月时228.9±62.9μm(P0.001)，渗漏面积为8.4±6.6mm~2(基线时9.0±5.8mm~2，P=0.588)，两组间随访期末视力改变结果、CRT和渗漏面积均无明显差异(P=0.116，0.307和0.438)。 PRN组1年随访期内平均注射7.3±2.3次，0.5mg和2.0mg组之间无明显差异(P=0.803)。安全性：每月给药组1例患者(2.0mg)最后一次注药后出现眼内炎，药物治疗后好转。结论玻璃体腔内注射多次注射KH902具有良好的安全性和有效性，经过3个月连续注射后进一步的按需治疗和每月给药治疗均能使患者提高的视力得到有效的保持，且能够有效控制和稳定患者受试眼CNV的进展。两种注射剂量均能明显提高湿性AMD患者视力，每月注射和按需注射治疗具有相似的疗效(视力提高和视网膜厚度下降)，与全国多中心试验结果一致。从减少潜在抗VEGF导致不良事件风险以及药物经济学考虑，0.5mg是更合理的给药剂量，但是更为合理有效的治疗及给药频次有待进一步深入研究，指导临床用药。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：第四军医大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2013
【分类号】：R774.5

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