鼻咽癌中Myocardin转录失活机制及其功能研究

发布时间：2019-11-18 10:43

【摘要】： 心肌素(Myocardin)基因是2001年在小鼠心脏cDNA文库中分离克隆的。因其在成年小鼠心脏的特异表达及其调控心肌分化重要作用而命名。它属于SAP结构域核蛋白家族并能与血清效应因子(serum response factor, SRF)结合,刺激心肌启动子。它在心肌和平滑肌的生长分化中是不可或缺的。研究表明,它参与调节缺氧导致的肺血管重塑、阿尔茨海默病中动脉过强收缩及脑血流下调、心肌肥大、扩张性心肌病的发病等。而新近的研究表明,心肌素在一些肿瘤中起负生长调节作用,可能是肿瘤抑制基因。本次我们研究了鼻咽癌中Myocardin基因转录失活机制及其在鼻咽癌中的作用。首先,我们检测了5个鼻咽癌细胞系Myocardin转录表达水平,发现3个表达沉默,1个表达下调。提示Myocardin转录失活可能在NPC中是一个普遍现象,并参与癌变过程。然后,我们用MSP方法检测了鼻咽癌细胞株、肿瘤组织、正常鼻咽上皮细胞株及正常上皮组织的Myocardin甲基化状态,结果显示4/5的鼻咽癌细胞株中Myocardin甲基化,鼻咽癌组73.8%的病例可检测到甲基化,而正常鼻咽组织则全部为非甲基化,差异具有显著性(p0.01),说明NPC中Myocardin的甲基化具有肿瘤特异性。再次,我们用甲基化转移酶抑制剂对4个鼻咽癌细胞系进行处理,发现其能显著恢复Myocardin的表达,提示启动子甲基化是Myocardin表达下调的直接原因。最后,为明确Myocardin在NPC中的作用,我们利用Myocardin真核表达载体转染鼻咽癌细胞获得了稳定转染Myocardin的细胞株。功能试验结果显示,Myocardin可抑制鼻咽癌细胞生长、降低克隆形成效率。结果说明Myocardin在NPC中因为启动子CpG岛甲基化而失活,Myocardin可抑制鼻咽癌细胞的恶性生物学行为,是NPC相关的潜在肿瘤抑制基因。
【图文】：

模式图,鼻咽癌,模式图,EBV感染

.鼻咽癌可能的发病模式图(引自TaoQ，etal，ExpertRevMolMe氏2007)。这个多步骤发病模式中、遗传易感性和EBV感染被认为是发病过程中的三个主要因素。而EBV感染以往认为是NPC事件，现在看来是在鼻咽癌发病的中期开始介入的。遗传学和表观遗传学改变，涉及了N’PC发。.临床表现、分期、治疗及预后鼻咽癌好发于咽隐窝。因位置隐匿，早期症状通常不明显。较多为颈部包块、回吸涕血、鼻塞、听力下降、耳鸣、头痛等。因为鼻咽部淋巴组织丰富，所以颈部淋巴结转移常见，也病人就诊的最常见症状。鼻咽癌有多种分期方法，现在较常应用的是UICC分期及国

辅助因子,蛋白结构,相互作用,激酶

心肌素表达于食道和主动脉内壁平滑肌细胞以及肺流出道，.5天时，上述表达减弱。心肌素还表达与肺、肠平滑肌，平滑肌前体的间质。但始终未在骨骼肌检测到表达。目前已知许多信号途径和因子如心特异同源框基因Cardiae一SPeeifiehomoeobox，Csx)【，。，、RhoA/Rho激酶信号脂酞肌醇3一激酶(phosphatidylinositol一3一kinase，pI3K)/丝酸蛋白激酶(serinethreonineproteinkinase，AKT)/(forkanseriptionfaetorAFX，Foxo4)【“，、骨形成蛋白(bonemo印htein，BMp)/Smad【，，，，、锌指转录因子GAI’A4【“，、组蛋白乙酶P300和11类组蛋白去乙酞化酶(Class1111DACs)【“，等心肌素蛋白水平和活性的调控。
【学位授予单位】：复旦大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2010
【分类号】：R739.63

【参考文献】