利鲁唑拮抗胆红素引起的听觉核团神经元兴奋毒性

发布时间：2017-09-28 17:27

  本文关键词：利鲁唑拮抗胆红素引起的听觉核团神经元兴奋毒性

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【摘要】：目的：听觉中枢神经系统对胆红素高度敏感，因此听觉损伤常常是新生儿胆红素脑病最主要甚至唯一的临床表现。目前，临床上对胆红素脑病患儿尚缺乏有效的治疗药物。既往研究提示，谷氨酸介导的兴奋性毒性是胆红素神经毒性的关键机制，而临床处方药物利鲁唑在谷氨酸兴奋毒性相关的多种疾病的治疗中具有重要地位的。本项研究旨在探索利鲁唑能否拮抗胆红素所引起的腹侧耳蜗核神经元超兴奋性、兴奋毒性及其可能机制，从而为未来该药在胆红素脑病听觉损伤中的应用提供实验依据。 方法：急性单离出生后12-15日的Sprague Dawley (SD)大鼠腹侧耳蜗核(ventralcochlear nucleus, VCN)神经元，采用穿孔膜片钳技术，记录利鲁唑对谷氨酸能突触传递、神经元兴奋性以及胆红素引起的神经元超兴奋性的影响；采用Rhod-2-AM钙成像技术，观察胆红素、利鲁唑、胆红素联合利鲁唑以及谷氨酸抑制剂对神经元内钙离子浓度的影响；采用PI/hochest染色，，记录胆红素、利鲁唑、胆红素联合利鲁唑对原代培养神经元活性的影响。 结果：利鲁唑能显著减少VCN神经元自发性兴奋性突触后电流（spontaneousexcitatory postsynaptic currents, sEPSCs)以及动作电位的频率，但并不影响sEPSCs及谷氨酸突触后电流（IGlu)的幅度。并且，在胆红素作用前后使用利鲁唑均能显著抑制其引起的VCN神经元sEPSCs及动作电位频率的增加，及随后的胞内钙离子超载以及神经元的凋亡和坏死。 结论：利鲁唑可能通过减少突触前谷氨酸的过度释放及随后的钙离子超载，从而抑制胆红素引起的VCN神经元超兴奋性和兴奋毒性。利鲁唑有望成为预防和治疗胆红素引起的听觉障碍的有效药物。
【关键词】：胆红素 利鲁唑 兴奋性突触后电流 自发性动作电位 兴奋性毒性
【学位授予单位】：上海交通大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R764
【目录】：

• 中文摘要5-6
• Abstract6-9
• 符号说明9-10
• 绪论10-18
• 1.1 胆红素的代谢10-11
• 1.2 胆红素的生理作用11
• 1.3 胆红素的神经毒性11-12
• 1.4 高胆红素血症的临床治疗12-13
• 1.5 利鲁唑-神经保护药物13-14
• 1.6 利鲁唑的神经保护作用机制14-18
• 1.6.1 利鲁唑抑制神经元超兴奋及兴奋毒性14-17
• 1.6.2 利鲁唑提高神经营养因子的表达量17-18
• 材料与方法18-22
• 2.1 制备脑片及急性单离 VCN 神经元18-19
• 2.2 电生理记录19
• 2.3 Rhod-2-AM 测量胞质内钙浓度19-20
• 2.4 神经元培养及其生存率的测定20-21
• 2.5 药物21
• 2.6 数据统计分析21-22
• 实验结果22-33
• 3.1 利鲁唑减少 sEPSC 的频率22
• 3.2 利鲁唑抑制胆红素引起的 sEPSC 发放频率增加22-24
• 3.3 利鲁唑孵育神经元能抑制胆红素引起的 sEPSC 发放频率增加24-27
• 3.4 利鲁唑和胆红素均不影响突触后谷氨酸受体的敏感性27-28
• 3.5 利鲁唑抑制胆红素引起的 VCN 神经元超兴奋性28
• 3.6 利鲁唑对胆红素引起的神经元钙超载的抑制作用28-31
• 3.7 利鲁唑拮抗胆红素引起的神经元兴奋毒性31-33
• 讨论33-35
• 结论35-36
• 参考文献36-45
• 致谢45-46
• 学术论文和科研成果目录46

【共引文献】

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本文编号：937133