恩他卡朋和托卡朋抑制UGTs介导的药物相互作用研究

发布时间：2017-10-09 14:51

  本文关键词：恩他卡朋和托卡朋抑制UGTs介导的药物相互作用研究

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【摘要】：目的考察恩他卡朋(Entacapone)和托卡朋(Tolcapone)对12种人尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGTs)的抑制作用,并通过体外-体内外推(IV-IVE)预测恩他卡朋和托卡朋与经过UGTs代谢消除药物共服引发药物-药物相互作用(DDI)的风险及口服恩他卡朋和托卡朋引发胆红素暴露量增加的风险评估。方法借助体外代谢孵育体系以混合人肝微粒体(HLM)及重组表达的人UGTs作为酶源,选用4-甲基伞形酮(4-MU)作为UGTs的广谱探针底物、N-3-羧丙基-4-羟基-1,8-萘酰亚胺(NCHN)和胆红素(Bilirubin)作为UGT1A1的特异性探针底物、三氟拉嗪(TFP)、异丙酚(propofol)分别作为UGT1A4和UGT1A9的特异性探针底物,评估恩他卡朋和托卡朋对12种人UGTs的抑制作用。通过Graph Pad Prism version 6.0非线性拟合求得最大半数最大抑制浓度(IC50),依据Lineweaver-Burk及Dixon作图法判断抑制类型,并通过二次作图法求得抑制动力学常数(Ki)。借助药时曲线下面积(AUC)评估共服托卡朋和恩他卡朋引起胆红素暴露量增加及DDI的风险。结果体外抑制动力学实验表明恩他卡朋和托卡朋对UGT1A1、UGT1A7、UGT1A9和UGT1A10介导的4-MU-O-葡萄糖醛酸化结合反应均具有抑制作用。100μmol·L-1的恩他卡朋和托卡朋抑制以上四种亚型单酶的残余活性均小于35%。恩他卡朋和托卡朋抑制UGT1A1、UGT1A7、UGT1A9和UGT1A10介导的葡萄糖醛酸化反应的IC50为0.98μmol·L-1~14.38μmol·L-1,Ki为1.40μmol·L-1~19.81μmol·L-1。口服托卡朋200 mg·d-1可导致胆红素的暴露量增加235%,且使其他经过UGT1A1代谢药物的AUC也发生了一定的变化,增加了62%~249%。应用经验模型预测数据显示,托卡朋抑制对于UGT1A1、UGT1A7、UGT1A9和UGT1A10的[I]/Ki值大于1。然而口服同等剂量的恩他卡朋后胆红素暴露量仅增加了1%,UGT1A1底物药物的AUC增加2%~14%,且除了恩他卡朋抑制UGT1A7的[I]/Ki值大于1外,其他三个亚型均小于1。结论恩他卡朋和托卡朋对UGT1A1、UGT1A7、UGT1A9和UGT1A10活性的抑制作用会影响经UGTs代谢消除药物在人体内的正常代谢,基于经验方法与AUC的IV-IVE预测结果显示托卡朋对UGT1A1、UGT1A7、UGT1A9和UGT1A10的强烈抑制作用有引发体内严重药物-药物相互作用(DDI)的风险,同时托卡朋对UGT1A1的强烈抑制作用非常有可能导致体内胆红素升高。相比较而言,恩他卡朋对UGT1A1、UGT1A7、UGT1A9和UGT1A10催化的葡萄糖醛酸化反应显示出中等强度的抑制作用,IV-IVE预测结果提示恩他卡朋虽有可能引发体内DDI,但引发严重DDI及胆红素升高的可能性很小,较为安全。本研究为临床上托卡朋引发肝脏毒性的机制提出了新的见解,对临床用药的安全性和有效性具有重要的指导意义。
【关键词】：恩他卡朋 托卡朋 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶 抑制 药物-药物相互作用
【学位授予单位】：锦州医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R96
【目录】：

• 中文论著摘要4-6
• 英文论著摘要6-9
• 英文缩略语表9-11
• 前言11-12
• 实验材料与方法12-21
• 结果21-26
• 讨论26-29
• 结论29-31
• 本研究创新性的自我评价31-32
• 参考文献32-36
• 附图36-48
• 附录48-69
• 一、文献综述 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGTs）及其介导的药物相互作用研究48-66
• 参考文献60-66
• 二、在学期间科研成绩66-67
• 三、致谢67-68
• 四、个人简介68-69

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本文编号：1000806