富马酸替诺福韦二吡呋酯的质量控制及其在SD大鼠体内的药代动力学研究

发布时间：2017-10-11 23:33

  本文关键词：富马酸替诺福韦二吡呋酯的质量控制及其在SD大鼠体内的药代动力学研究

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【摘要】：富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)作为新型的核苷类逆转录酶抑制剂,主要用于治疗成人人类免疫缺陷病毒感染(HIV)和乙型肝炎病毒(HBV)感染。TDF是替诺福韦口服的前体药物,在体内被吸收后以替诺福韦起效,因为替诺福韦的口服吸收较差,制成酯可以提高吸收效果和细胞对其的摄取,所以替诺福韦具有高溶解低通透的特性。本课题依据药典和相关条文法规对TDF原料药制定初步的质量标准,并且查阅相关文献确定TDF原料药对SD大鼠口服给药的最佳剂量,考察TDF原料药低、中、高三个剂量下的药代动力学参数。一、TDF原料药的质量控制研究TDF原料药质量标准部分主要研究了它的性状、物理常数、鉴别、检查以及含量测定。性状和理化性质的研究结果表明,TDF原料药为白色结晶性粉末,无臭,溶解于甲醇,在乙醇、丙酮中略溶,在水和乙酸乙酯中微溶,几乎不溶于二氯甲烷,其比旋度以无水物计在-16°～-20°。采用高效液相色谱法、红外光谱法和紫外光谱法对TDF进行了鉴别,通过试验得到TDF的最大紫外吸收波长在260nm处；高效液相色谱色谱图中TDF主峰和富马酸峰的保留时间与标准品的保留时间一致；红外吸收光谱图中供试品与对照品图谱一致。检查项考察了水分、炽灼残渣、重金属、粒度、差示热、对映体、有关物质与溶剂残留等。检查结果显示TDF原料药的水分含量在1.0%以内；炽灼残渣不超过0.2%；重金属的含量大于百万分之十,而小于百万分之二十；甲醇溶液澄清无色;粒度未超过20%；在114℃-118℃之间有吸热峰；(R)-对映体含量不低于99.0%；有关物质鉴定的六个杂质,Tenovior、Mono-POC PMPA、Tenofovir isoproxiL isopropyl Fumarate、 DEC-POC PMPA Fumarate、Tenofovir Disoproxil Isopropoxycarbonyl和Tenofovir Disoproxil Dimer,均未超过限度,杂质总量未超过2.5%：有机溶剂残留测定结果显示,丙酮、异丙醇、异丙醚不超过0.5%、二氯甲烷不超过0.06%、乙酸乙酯不超过0.1%、N,N-二甲基甲酰胺不超过0.088%、氯甲基异丙基碳酸酯不超过0.3%、N-甲基吡咯烷酮不超过0.3%,都在它们的其限度值以内,符合规定。建立高效液相色谱法测定TDF原料药及富马酸的含量,结果显示,TDF原料药的含量在98%～102%之间,富马酸的含量在17.5%～19.0%之间。二、TDF原料药的药代动力学研究本文建立了灵敏快速的LC-MS/MS生物样品定量分析方法,用于研究SD大鼠15mg/Kg、30mg/Kg以及60mg/Kg低、中、高三个剂量口服TDF原料药的药代动力学特征。使用非房室模型法估算TDF的药代动力学参数,其药时曲线的末端消除半衰期(tl/2)分别为10.71±1.88h、11.64±2.98h、10.11±2.34h;平均驻留时间(MRT)分别为10.29±1.41h、10.73±2.19h、9.42±1.72h；峰浓度(Cmax)为1083.89±107.11ng/mL.1612.06±109.20ng/mL、 1928.03±195.49ng/mL; AUCo-24分别为2311.45±269.99ng.h/mL、 3642.51±459.11 ng.h/mL、 5428.49±1260.80ng.h/mL; AUC0-∞分别为2678.06±244.53ng.h/mL、4241.86± 377.23 ng.h /mL、6114.42±1150.53ng.h/mL; TDF的AUCo-24、Cmax与给药剂量基本成正相关,相关系数为R2=0.7916和R2=0.7820。所以在15 mg/Kg、30mg/Kg、60mg/Kg三个剂量水平下,TDF体内的药动学行为是线性相关的。
【关键词】：TDF原料药 质量控制 含量测定 SD大鼠 药代动力学
【学位授予单位】：上海应用技术大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R927;R96
【目录】：

• 摘要5-7
• Abstract7-11
• 前言11-13
• 第1章 TDF的质量控制研究13-68
• 1.1 仪器与试剂13-15
• 1.1.1 仪器与设备13
• 1.1.2 药品与试剂13-15
• 1.2 TDF的性状、物理常数及鉴别15-22
• 1.2.1 性状15
• 1.2.2 物理常数15-16
• 1.2.3 鉴别16-21
• 1.2.4 小结21-22
• 1.3 检查22-57
• 1.3.1 水分22
• 1.3.2 炽灼残渣22-23
• 1.3.3 重金属检查23
• 1.3.4 甲醇溶液的澄清度与颜色23-24
• 1.3.5 粒度24
• 1.3.6 差示热扫描分析24-25
• 1.3.7 对映体纯度25-29
• 1.3.8 有关物质29-50
• 1.3.9 残留溶剂50-55
• 1.3.10 小结55-57
• 1.4 含量测定57-68
• 1.4.1 TDF含量测定57-62
• 1.4.2 富马酸含量测定62-67
• 1.4.3 小结67-68
• 第2章 TDF在SD大鼠体内的药代动力学研究68-81
• 2.1 仪器与设备68
• 2.2 药品、试剂和实验动物68
• 2.3 血浆样品中替诺福韦测定的LC-MS/MS分析68-69
• 2.3.1 血浆样品预处理68
• 2.3.2 色谱条件68
• 2.3.3 质谱条件68-69
• 2.4 方法学验证69-73
• 2.4.1 专属性69-70
• 2.4.2 标准曲线,定量限与检测限70-71
• 2.4.3 分析方法的精密度71
• 2.4.4 绝对回收率71-72
• 2.4.5 基质效应72
• 2.4.6 稳定性72-73
• 2.4.7 方法学小结73
• 2.5 实验方法73-81
• 2.5.1 动物实验设计73
• 2.5.2 数据分析73-74
• 2.5.3 数据处理74-77
• 2.5.4 单剂量给药TDF在SD大鼠体内药代动力学参数77-78
• 2.5.5 单剂量给药TDF在SD大鼠体内的线性关系研究78-79
• 2.5.6 讨论79-80
• 2.5.7 小结80-81
• 第3章 总结与展望81-82
• 参考文献82-85
• 致谢85-86
• 攻读硕士期间所开展的科研项目和发表的论文86

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本文编号：1015433