替卡格雷中间体TG-1.2的合成及工艺开发

发布时间：2017-10-13 10:31

  本文关键词：替卡格雷中间体TG-1.2的合成及工艺开发

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【摘要】：随着人口老龄化的日益增加,心血管疾病的发生率也逐渐增高,作为死亡率之首的心血管疾病已引起世界范围的广泛关注,许多国家和一些国际药物组织纷寻找和开发一种新型抗凝血药。替卡格雷是由阿斯利康公司开发的一种广谱高效、结构新颖以及全球首例可逆性作用于二磷酸腺苷受体的抑制剂,并于2011年登记上市,已引起国内外广泛的关注。目前,替卡格雷已申请了世界、美国及中国等多国专利。其中间体及部分工艺专利最快将在2018年过期。替卡格雷因专利即将过期,药效好,市场前景广阔,具有重要的应用开发价值。本文首先对医药发展的趋势作了系统的分析,综述了抗凝血药的研究现状,并对替卡格雷的药理、药动学、专利情况、市场前景和合成路线等作了详细的评析,从合成路线中可以看出,替卡格雷的合成关键要依靠中间体TG-1.2,而中间体TG-1.2中含有4个手性碳原子,这4个手性也将直接影响替卡格雷的药物活性。在综合文献的基础上,本论文对中间体TG-1.2的合成路线进行了系统研究,最终开发了一条操作简单、生产成本较低和对环境友好的工艺路线,以环己酮肟为起始原料,经氯气亲核加成、Diels-Alder反应、氯甲酸苄酯氨基保护、双键氧化、双羟基保护、氯甲酸苄酯脱保护、手性拆分、氯甲酸苄酯氨基保护、Williamson成醚反应、羰基还原反应、氯甲酸苄酯脱保护和成盐反应等十二步反应得到目标产物替卡格雷中间体TG-1.2,总收率达9.1%,产物纯度为99.7%,所有中间体、杂质和产物经1H NMR和MS进行结构鉴定,产品经旋光度测定,符合标准要求。首先,本文对各步反应机理做出详细分析,得出杂质产生原因,并选择性的对原料投料量、反应温度、加料速度、催化剂、反应溶剂、结晶溶剂、水分以及催化剂筛选等影响因素进行研究,并对每步反应进行优化,确定了最佳的工艺条件。其次,在文献的基础上,本文对化合物TG-1到化合物TG-3采用了连续化反应,使得化合物TG-3的产率达到87%,比文献提高33%。最后,本文对化合物TG-10到化合物TG-11的羰基还原反应中,采用了硼氢化钠和固体酸催化剂相结合,替代价格昂贵、危险性较高的氢化铝锂,使得产率达82%,此路线尚未文献报道具有一定的新颖性。通过对替卡格雷中间体TG-1.2路线每一步反应进行细致的改进和优化,使每步反应在收率提高的基础上又降低了成本,而且为进一步绿色环保的工业化制备替卡格雷打下了良好的基础。
【关键词】：替卡格雷 中间体 合成工艺 固体酸催化 绿色优化
【学位授予单位】：浙江理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R914.5
【目录】：

• 摘要4-6
• Abstract6-8
• 主要缩略语8-12
• 第一章 绪论12-23
• 1.1 引言12
• 1.2 世界医药发展现状与未来12-13
• 1.3 抗凝血药的研究现状13-14
• 1.3.1 噻氯匹定的研究13
• 1.3.2 氯吡格雷的研究13-14
• 1.3.3 普拉格雷的研究14
• 1.4 新型可逆的抗凝血药替卡格雷的研究现状14-21
• 1.4.1 替卡格雷的简介14-15
• 1.4.2 替卡格雷的作用机制与特点15-16
• 1.4.3 替卡格雷的药理研究16
• 1.4.4 替卡格雷药动学研究16
• 1.4.5 替卡格雷的竞争优势16-17
• 1.4.6 主要商品化制剂17
• 1.4.7 替卡格雷的专利情况17-18
• 1.4.8 替卡格雷的市场前景18-19
• 1.4.9 替卡格雷的合成路线19-21
• 1.5 立题依据及主要研究内容21-23
• 1.5.1 论文立题意义和依据21
• 1.5.2 论文主要研究内容21-23
• 第二章 替卡格雷中间体TG-1.2 的合成工艺开发研究23-63
• 2.1 替卡格雷中间体TG-1.2 开发的背景及意义23-24
• 2.2 替卡格雷中间体TG-1.2 的合成综述24-29
• 2.2.1 国内外替卡格雷中间体TG-1.2 的合成路线研究进展24-28
• 2.2.2 替卡格雷中间体TG-1.2 合成路线的设计28-29
• 2.3 实验部分29-58
• 2.3.1 实验仪器29-30
• 2.3.2 实验试剂30
• 2.3.3 TG-2 的合成30
• 2.3.3.1 反应方程式30
• 2.3.3.2 合成方法30
• 2.3.4 TG-3 的合成30-36
• 2.3.4.1 TG-3 合成方法一30-31
• 2.3.4.2 TG-3 合成方法二31
• 2.3.4.3 结果与讨论31-36
• 2.3.4.3.1 反应机理32
• 2.3.4.3.2 杂质分析32-33
• 2.3.4.3.3 通氯气时间对收率和杂质含量的影响33-34
• 2.3.4.3.4 氯甲酸苄酯量的影响34-35
• 2.3.4.3.5 溶剂对反应的影响35
• 2.3.4.3.6 小结35-36
• 2.3.5 TG-4 的合成36-40
• 2.3.5.1 反应方程式36
• 2.3.5.2 合成方法36
• 2.3.5.3 结果与讨论36-40
• 2.3.5.3.1 反应机理36-37
• 2.3.5.3.2 反应温度对收率影响37
• 2.3.5.3.3 高锰酸钾量对收率影响37-38
• 2.3.5.3.4 反应时间对收率影响38
• 2.3.5.3.5 溶剂对收率影响38-39
• 2.3.5.3.6 碳酸氢钠量对收率影响39-40
• 2.3.5.3.7 小结40
• 2.3.6 TG-5 的合成40-41
• 2.3.6.1 反应方程式40
• 2.3.6.2 合成方法40
• 2.3.6.3 结果与讨论40-41
• 2.3.6.3.1 反应机理40-41
• 2.3.6.3.2 溶剂的套用41
• 2.3.6.3.3 重结晶溶剂的选择41
• 2.3.6.3.4 小结41
• 2.3.7 TG-6 的合成41-45
• 2.3.7.1 反应方程式42
• 2.3.7.2 合成方法42
• 2.3.7.3 实验结果与讨论42-45
• 2.3.7.3.1 反应机理42
• 2.3.7.3.2 催化剂量的影响42-43
• 2.3.7.3.3 反应溶剂量的影响43
• 2.3.7.3.4 反应温度的影响43-44
• 2.3.7.3.5 水分的影响44-45
• 2.3.7.3.6 催化剂的套用45
• 2.3.7.3.7 小结45
• 2.3.8 TG-7 的合成45-46
• 2.3.8.1 反应方程式45-46
• 2.3.8.2 合成方法46
• 2.3.8.3 实验结果与讨论46
• 2.3.8.3.1 小结46
• 2.3.9 TG-8 的合成46-51
• 2.3.9.1 反应方程式46
• 2.3.9.2 合成方法46-47
• 2.3.9.3 实验结果与讨论47-51
• 2.3.9.3.1 杂质分析47-48
• 2.3.9.3.2 氯甲酸苄酯滴加速度对反应的影响48-49
• 2.3.9.3.3 氯甲酸苄酯量对反应的影响49-50
• 2.3.9.3.4 温度对反应的影响50
• 2.3.9.3.5 小结50-51
• 2.3.10 TG-9 的合成51-52
• 2.3.10.1 反应方程式51
• 2.3.10.2 合成方法51
• 2.3.10.3 实验结果与讨论51-52
• 2.3.10.3.1 溴乙酸乙酯投料量对反应的影响51-52
• 2.3.10.3.2 小结52
• 2.3.11 TG-10的合成52-54
• 2.3.11.1 反应方程式52-53
• 2.3.11.2 合成方法53
• 2.3.11.3 实验结果与讨论53-54
• 2.3.11.3.1 催化剂的套用53
• 2.3.11.3.2 正交试验优化53-54
• 2.3.11.3.3 小结54
• 2.3.12 TG-11的合成54-57
• 2.3.12.1 反应方程54
• 2.3.12.2 合成方法一54
• 2.3.12.3 合成方法二54-55
• 2.3.12.4 实验结果与讨论55-57
• 2.3.12.4.1 反应机理55
• 2.3.12.4.2 合成方法二的优化55-56
• 2.3.12.4.3 小结56-57
• 2.3.13 TG-1.2 的合成57-58
• 2.3.13.1 反应方程式57
• 2.3.13.2 合成方法57
• 2.3.13.3 实验结果与讨论57-58
• 2.3.13.3.1 不同溶剂的反应的影响57-58
• 2.3.13.3.2 小结58
• 2.4 化合物的表征58-61
• 2.5 本章小结61-63
• 第三章 结论、创新点与展望63-65
• 3.1 主要结论63
• 3.2 本研究创新点63-64
• 3.3 研究展望64-65
• 参考文献65-74
• 附录74-82
• 致谢82-83
• 攻读学位期间发表或待发表的论文和专利83

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1 郑乐贵;替卡格雷中间体TG-1.2的合成及工艺开发[D];浙江理工大学;2016年

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本文编号：1024357