JAK激酶抑制剂抗肿瘤作用的分子对接研究

发布时间：2017-10-16 07:02

  本文关键词：JAK激酶抑制剂抗肿瘤作用的分子对接研究

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【摘要】：近年来恶性肿瘤的发病率持续攀升,死亡率居高不下,对人类健康构成了严重的威胁,攻克肿瘤已成为医药领域重点研究的课题之一。目前的研究思路是先确定合适的抗肿瘤靶点,然后针对该靶点寻找高效低毒的抗肿瘤活性成分。在众多的抗肿瘤靶点中,细胞信号转导的JAK激酶是研究比较热门的靶点之一。JAK激酶包含了4个家族成员:JAK1蛋白、JAK2蛋白、JAK3蛋白和TYK2蛋白。基于该靶点上市的抗肿瘤药物也不少,但大部分研究的JAK激酶抑制剂选择性不高,对蛋白的抑制作用不强,也可能产生不少的毒性反应。原因可能是对这些抑制剂分子具体的作用机制研究还不够深入,很多JAK激酶抑制剂分子往往不能与相应靶蛋白的活性位点在空间上完全匹配,因而不能发挥更强的生物效应,甚至产生一定的毒性。基于此,本论文在参考文献的基础上,利用分子对接的方法模拟了已上市或处在临床研究中的11个JAK激酶抑制剂分子与4个JAK激酶家族成员蛋白的结合模式和相互作用,从分子水平探讨了JAK激酶抑制剂分子对靶蛋白产生抑制作用的主要机制,分析各抑制剂分子选择性不高或活性低的原因,并对抑制剂分子可能的结构修饰方向提出设想。实验研究表明:JAK激酶家族的4个成员蛋白虽属同一家族,但活性位点存在一定差异,每个活性位点均发挥相应的生物效应,抑制剂分子只有占据活性腔中的所有结合位点,才能表现出对该靶蛋白较强的结合能力和较强的抑制活性。JAK1蛋白和JAK2蛋白的晶体结构相似,活性位点均由P-loop区域、Hinge区域和A-loop区域构成,抑制剂分子对这两种蛋白的选择性较差,结合能力相当;JAK3蛋白的活性区域是由富含甘氨酸的区域(Gly-loop)和“铰链区”(Hinge region)构成,抑制剂分子只有同时占据这两个位点方能发挥最大的效应;TYK2蛋白活性位点是由一个large pocket和一个开放区域P-loop区域构成,抑制剂分子只要牢牢占据这两个位点,均能发挥出很强的TYK2蛋白抑制活性。通过对接构象分析,我们发现类似平面结构的多环分子对JAK1蛋白、JAK2蛋白和JAK3蛋白的选择性较高,而对TYK2蛋白的选择性较差。
【关键词】：JAK激酶 抑制剂 肿瘤 分子对接
【学位授予单位】：南昌大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R979.1
【目录】：

• 摘要3-4
• ABSTRACT4-8
• 第1章 绪论8-16
• 1.1 JAK激酶家族成员8-10
• 1.1.1 JAK1蛋白、JAK2蛋白8-9
• 1.1.2 JAK3蛋白9-10
• 1.1.3 TYK2蛋白10
• 1.2 抗肿瘤JAK激酶抑制剂的研究进展10-14
• 1.2.1 已申请上市的JAK激酶抑制剂10-11
• 1.2.1.1 Lestaurtinib10-11
• 1.2.1.2 SAR30250311
• 1.2.1.3 Ruxolitibib11
• 1.2.2 早期临床研究的JAK激酶抑制剂11-13
• 1.2.2.1 CYT38712
• 1.2.2.2 AZD148012
• 1.2.2.3 BMS911543、Pacritinib12-13
• 1.2.3 临床前研究的JAK激酶抑制剂13-14
• 1.3 分子对接14
• 1.4 本论文的研究内容及研究意义14-16
• 第2章 分子对接研究16-23
• 2.1 分子对接简介16-17
• 2.1.1 分子对接的概念16
• 2.1.2 分子对接的基本方法16
• 2.1.3 配体与受体之间的作用16-17
• 2.2 分子对接平台的建立及分子对接配体分子和受体分子的预处理17-21
• 2.2.1 硬件平台及软件平台17
• 2.2.2 配体分子三维模型的构建17-19
• 2.2.3 受体分子三维模型的构建19-20
• 2.2.4 计算网格和对接参数的设置20-21
• 2.3 配体分子与受体分子的分子对接21-23
• 第3章 结果与讨论23-29
• 3.1 分子对接结果23
• 3.2 分子对接数据分析与构象分析23-29
• 3.2.1 分子对接数据分析23-24
• 3.2.2 分子对接构像分析24-29
• 3.2.2.1 化合物 7，化合物3与JAK1蛋白分子对接构象分析24-25
• 3.2.2.2 化合物 1，化合物2与JAK2蛋白分子对接构象分析25-26
• 3.2.2.3 化合物 1、化合物 7，化合物4与JAK3蛋白分子对接构象分析26-27
• 3.2.2.4 化合物 9、化合物11与TYK2蛋白分子对接构象分析27
• 3.2.2.5 化合物 5 与各靶蛋白分子对接构象分析27-29
• 第4章 结语29-30
• 致谢30-31
• 参考文献31-32

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本文编号：1041266