压制包衣法制备磷酸川芎嗪脉冲释放片的研究

发布时间：2017-10-19 20:13

  本文关键词：压制包衣法制备磷酸川芎嗪脉冲释放片的研究

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【摘要】：基于我国古代“天人相应”、“因时用药”的学术思想,结合当代时辰药理学的研究,经前人的探索研究表明由于冠状动脉闭塞,血流中断,使部分心肌因严重的持久性缺血而发生局部坏死的心肌梗死具有明显的近日节律。急性心肌梗死高发于2：00-5：00,这一时段需要有一个疗效可靠药物的血药峰浓度。脉冲给药制剂可依据患者的发病节律性,于方便时提前服药,使服药时间与药物释放时间有一个与疾病发作周期相匹配的时间差。脉冲制剂可预防疾病的发作；降低药物的不良反应；降低机体耐受性；提高患者顺应性。本文采用压制包衣法制备了磷酸川芎嗪脉冲释放片,对其处方筛选、制备工艺、体外释放、质量标准和稳定性均进行了研究。本文以崩解时限、膨润度、释放曲线、外观等指标通过单因素实验确定了片芯处方。并在单因素实验基础上,通过以累积释放度为指标的正交试验优化包衣层处方,各因素影响为MCC:Lactose包衣增重HPMC用量。所以优化处方为EC用量35%,HPMC用量45%,MCC:Lactose=3:1,包衣增重250mg。压制包衣工艺考察试验表明压力示数为2.5,充填比列为1：l时包衣片光洁美观。作者进行了片剂的9小时释放度测定,并绘制了释放曲线,片剂达到了预期的释放效果,时滞为4h。采用模型拟合的方法对药物的释放的机理进行初步研究。以最优处方制备的脉冲释放片的药物9小时累积释放度为基础数据,进行6种数学模型的拟合。采用软件DD Solver进行统计分析。拟合结果最终提示与Korsmeyer-Peppas模型拟合最好,说明其释放机理可能是溶蚀和扩散的综合结果。用高效液相色谱法对磷酸川芎嗪脉冲释放片的有关物质和含量进行了测定。系统适用性试验显示方法稳定可靠,同时建立了磷酸川芎嗪的质量标准。磷酸川芎嗪脉冲释放片的影响因素试验提示制剂应放于凉暗密闭环境中保存。
【关键词】：磷酸川芎嗪 脉冲释放 压制包衣 模型拟合
【学位授予单位】：黑龙江中医药大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R943
【目录】：

• 缩略语7-8
• 摘要8-9
• Abstract9-11
• 前言11-13
• 第一部分 文献综述及立题依据13-25
• 1 磷酸川芎嗪13-20
• 1.1 磷酸川芎嗪理化性质13
• 1.2 药物代谢动力学特点13
• 1.3 药理作用13-14
• 1.3.1 钙拮抗作用13
• 1.3.2 清除自由基13-14
• 1.3.3 扩血管14
• 1.3.4 保护血管内皮细胞14
• 1.3.5 抗血小板聚集14
• 1.4 临床应用14-15
• 1.4.1 抗MIRI14-15
• 1.4.2 抗心肌缺氧-复氧损伤15
• 1.4.3 冠心病、心绞痛、急性心肌梗死15
• 1.5 磷酸川芎嗪制剂研发现状15-20
• 1.5.1 经典制剂15
• 1.5.2 缓控释制剂15-17
• 1.5.3 第四代新型制剂17-20
• 1.5.4 脉冲制剂20
• 2 脉冲给药系统的研究进展20-23
• 2.1 体系降解型20-22
• 2.1.1 溶蚀型20-21
• 2.1.2 pH降解型21-22
• 2.2 膨胀压型22-23
• 2.2.1 渗透压脉冲型22
• 2.2.2 泡腾剂气压脉冲型22-23
• 2.2.3 膨胀材料脉冲型23
• 2.3 体系降解与膨胀压共同作用型23
• 3 立题依据23-25
• 3.1 剂型的选择23-24
• 3.2 模型药物的选择24
• 3.3 制备工艺的选择24
• 3.4 制剂整体设计24
• 3.5 本制剂的优点24-25
• 第二部分 处方前研究25-32
• 1 仪器与材料25
• 1.1 仪器25
• 1.2 药品与试剂25
• 2 方法与结果25-32
• 2.1 磷酸川芎嗪体外分析方法25-30
• 2.1.1 检测波长的选择26-27
• 2.1.2 线性关系27
• 2.1.3 日内及日间精密度27-29
• 2.1.4 回收率29-30
• 2.1.5 稳定性30
• 2.2 油水分配系数30-31
• 2.3 平衡溶解度31-32
• 第三部分 磷酸川芎嗪脉冲释放片的制备32-56
• 1 实验材料32-33
• 1.1 主要仪器32
• 1.2 试剂与药品32-33
• 2 脉冲释放片制备方法33-36
• 2.1 片芯的制备方法33
• 2.2 包衣脉冲释放片的制备方法33
• 2.3 考察指标的测定33-36
• 2.3.1 崩解时限的测定33
• 2.3.2 膨润度的测定33
• 2.3.3 体外释放度测定方法33-36
• 2.3.4 包衣膜破裂时间的测定36
• 2.3.5 休止角的测定36
• 3 处方设计36-56
• 3.1 片芯的处方筛选36-42
• 3.1.1 崩解剂及其用量的选择36-38
• 3.1.2 填充剂的选择38-40
• 3.1.3 黏合剂的选择40
• 3.1.4 润滑剂的选择40-41
• 3.1.5 压力的选择41-42
• 3.1.6 片芯处方的确定42
• 3.2 包衣层的处方筛选42-52
• 3.2.1 HPMC黏度与用量42-44
• 3.2.2 填充剂的筛选44-46
• 3.2.3 EC黏度与用量46-48
• 3.2.4 包衣层增重48-49
• 3.2.5 包衣层处方优化49-52
• 3.2.6 磷酸川芎嗪脉冲释放片包衣层最佳处方的确定52
• 3.3 包衣工艺考察52-56
• 3.3.1 外包衣层压力的选择52
• 3.3.2 外包衣层充填比例的确定52-53
• 3.3.3 包衣层辅料粉体学考察53-54
• 3.3.4 最佳处方工艺验证54-56
• 第四部分 磷酸川芎嗪脉冲释放片体外释药机制的初步研究56-60
• 1 仪器与试剂56
• 2 累积释放度的测定56
• 3 数学模型的选取与拟合56-59
• 4 脉冲释放片的释药过程模拟59-60
• 第五部分 磷酸川芎嗪脉冲释放片质量标准研究及稳定性考察60-70
• 1 仪器与试剂60
• 2 系统适用性考察60-65
• 2.1 检测波长的选择60
• 2.2 色谱条件60
• 2.3 流动相的选择60-61
• 2.4 柱效61
• 2.5 检出限61
• 2.6 专属性试验61-62
• 2.6.1 溶剂峰测定61
• 2.6.2 辅料干扰试验61-62
• 2.7 方法学验证62-65
• 2.7.1 标准曲线62-63
• 2.7.2 精密度63-64
• 2.7.3 稳定性64
• 2.7.4 加样回收率64-65
• 3 磷酸川芎嗪脉冲释放片质量标准65-67
• 3.1 性状65
• 3.2 鉴别65-66
• 3.2.1 显色鉴别65
• 3.2.2 高效液相色谱法65-66
• 3.3 有关物质检查66
• 3.4 含量测定66-67
• 3.4.1 含量测定方法66-67
• 3.4.2 含量测定结果67
• 4 磷酸川芎嗪脉冲释放片影响因素试验67-70
• 4.1 强光照射试验67-68
• 4.2 高温试验68
• 4.3 高湿试验68-70
• 结果与讨论70-71
• 参考文献71-74
• 致谢74-77
• 个人简历77

【参考文献】

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本文编号：1063084