新型手性铂配合物的设计、合成及体外抗肿瘤生物活性研究

发布时间：2017-10-21 08:05

  本文关键词：新型手性铂配合物的设计、合成及体外抗肿瘤生物活性研究

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【摘要】：近年来,铂类抗肿瘤药物由于其抗肿瘤机制独特、抗肿瘤活性较强以及抗肿瘤谱较宽等一系列的优势,在临床治疗恶性肿瘤过程当中一直被视为一线用药。但其临床广泛存在的毒副作用、耐药性或交叉耐药性、靶向性不明确等问题,成为了限制其在临床上扩大应用的最大障碍。双核铂配合物由于其抗肿瘤作用机制与传统单核铂配合物不同,可以在一定程度上规避经典单核顺铂类抗肿瘤药物所表现出来的临床缺陷,因此会体现出优于单核铂配合物的抗肿瘤活性。利用超分子化合物作为载体,与铂配合物一起构建超分子-铂靶向给药体系,将超分子的优势引入到铂抗肿瘤药物中,将有望解决目前铂类药物临床应用中的诸多问题。环糊精作为第二代超分子化合物的代表,已经被应用于构建超分子-铂靶向给药系统中。本论文以发现高效、低毒的新型铂类抗肿瘤药物为目的,做了以下两个部分的工作：第一部分,结合新型双核铂配合物和DNA嵌入剂的优势,设计、合成了7种含DNA嵌入基团的新型手性双核铂配合物,并对其体外抗肿瘤活性做了研究；第二部分,结合超分子-铂靶向给药体系的优势,设计、合成了1种新型的环糊精-手性环己二胺键接物,并对其结构进行了确证,为设计直盲肠靶向的新型手性环糊精-铂键接物前药奠定基础。本论文包括以下内容：1、设计、制备了含DNA嵌入基团的手性四齿二胺配体HP,并通过元素分析、红外光谱、核磁共振氢谱和电喷雾质谱等手段确定了HP的结构。2、以HP为配体,选用7种不同的离去基团,制备了7种新型手性双核铂配合物D1-D7,并通过元素分析、红外光谱、核磁共振氢谱和电喷雾质谱等手段确定了双核铂配合物D1-D7的结构。3、选用了4种人肿瘤细胞株(A549人肺癌细胞株、MCF-7人乳腺癌细胞株、HepG-2人肝癌细胞株和HCT-116人结肠癌细胞株)和1种正常的人脐静脉内皮细胞株HUVEC,采用MTT实验测试了这7种双核铂配合物D1-D7的体外抗肿瘤活性,结果显示,铂配合物D1-D7对肿瘤细胞具有一定的选择性,且均对正常细胞株表现了较低的毒活性,对同种敏感的肿瘤细胞株,D7显示出相对较好的抗肿瘤活性。4、设计、制备了1种新型的环糊精-手性环己二胺的键接物,并通过核磁共振氢谱和高分辨质谱确定了其结构。
【关键词】：铂类抗肿瘤药物 手性四齿配体 DNA嵌入基团 环糊精-手性环己二胺键接物
【学位授予单位】：昆明理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R914;R96
【目录】：

• 摘要6-8
• ABSTRACT8-14
• 第一章 绪论14-37
• 1.1 铂类抗肿瘤药物的研究进展14-21
• 1.1.1 经典顺铂类抗肿瘤药物的研究进展14-17
• 1.1.1.1 经典顺铂类抗肿瘤药物的作用机制15-17
• 1.1.1.2 经典顺铂类抗肿瘤药物的耐药性机制17
• 1.1.2 非经典铂类抗肿瘤配合物的研究进展17-21
• 1.1.2.1 反式构型的铂(Ⅱ)配合物18
• 1.1.2.2 具有口服活性的铂(Ⅳ)配合物18-19
• 1.1.2.3 具有空间位阻的铂(Ⅱ)配合物19-20
• 1.1.2.4 含有Pt-S/Pt-P键的铂(Ⅱ)配合物20-21
• 1.1.2.5 键接生物分子和药物分子的铂(Ⅱ)配合物21
• 1.2 多核铂(Ⅱ)配合物21-25
• 1.2.1 以碳链烷基多胺为桥的多核铂(Ⅱ)配合物22-24
• 1.2.2 以芳香环多胺为桥的多核铂(Ⅱ)配合物24-25
• 1.3 铂-靶向给药系统的构建25-37
• 1.3.1 纳米-铂靶向给药体系25-28
• 1.3.1.1 无机纳米-铂靶向给药体系25-27
• 1.3.1.2 有机纳米-铂靶向给药体系27-28
• 1.3.2 铂-大分子聚合物靶向给药体系28-29
• 1.3.3 铂-超分子靶向给药系统29-37
• 1.3.3.1 冠醚与铂类药物29-30
• 1.3.3.2 葫芦脲与铂类药物30-31
• 1.3.3.3 杯芳烃与铂类药物31-32
• 1.3.3.4 环糊精与铂类药物32-37
• 第二章 本论文设计思路与选题意义37-42
• 2.1 以芳香环桥连二胺为配体的手性双核铂配合物的设计思路37-39
• 2.1.1 芳香环桥连二胺配体HP的设计37-39
• 2.1.2 以HP为配体的新型手性双核铂配合物的设计39
• 2.2 环糊精-手性环己二胺键接物的设计思路39-40
• 2.3 选题意义40-42
• 第三章 以芳香环桥连二胺为配体的新型手性双核铂配合物的设计、合成及体外抗肿瘤活性研究42-68
• 3.1 引言42-43
• 3.2 试剂与仪器43-45
• 3.2.1 实验试剂43-44
• 3.2.2 实验仪器44-45
• 3.3 实验部分45-58
• 3.3.1 混旋环己二胺的手性拆分45-46
• 3.3.2 盐酸有机溶液的制备46
• 3.3.3 mono-Boc-trans-(1R,2R)-DACH的制备46-47
• 3.3.4 二羧酸银盐的制备47
• 3.3.5 配体HP的合成与结构表征47-48
• 3.3.6 中间体胺铂碘[PtPI]的合成与结构表征48-49
• 3.3.7 系列手性双核铂配合物的合成与结构表征49-56
• 3.3.7.1 双核铂配合物D1的合成与结构表征49-50
• 3.3.7.2 双核铂配合物D2的合成与结构表征50-51
• 3.3.7.3 双核铂配合物D3的合成与结构表征51-52
• 3.3.7.4 双核铂配合物D4的合成与结构表征52-53
• 3.3.7.5 双核铂配合物D5的合成与结构表征53-54
• 3.3.7.6 双核铂配合物D6的合成与结构表征54-55
• 3.3.7.7 双核铂配合物D7的合成与结构表征55-56
• 3.3.8 以HP为配体的双核铂配合物D1-D7在水中溶解度的测定56-57
• 3.3.9 以HP为配体的双核铂配合物D1-D7的体外抗肿瘤活性研究57-58
• 3.4 结果与讨论58-66
• 3.4.1 影响1,2-环己二胺手性拆分的因素58-60
• 3.4.2 配体HP合成路线的选择60-62
• 3.4.3 系列配合物D1-D7的合成分析62
• 3.4.4 系列配合物D1-D7的结构表征分析62-64
• 3.4.5 系列配合物D1-D7的水溶性讨论64
• 3.4.6 系列配合物D1-D7的体外抗肿瘤活性研究64-66
• 3.5 小结66-68
• 第四章 6-单取代-β-环糊精-手性环己二胺键接物的制备68-76
• 4.1 引言68
• 4.2 实验试剂和仪器68-69
• 4.2.1 实验试剂68-69
• 4.2.2 实验仪器69
• 4.3 实验部分69-72
• 4.3.1 单-6-对甲苯磺酰基-β-环糊精(6-OTs-β-CD)的合成69-70
• 4.3.2 单-6-氨基-β-环糊精(6-NH_2-β-CD)的制备70
• 4.3.3 单-6-己二酰基-β-环糊精-反式-环己二胺(6-Hexanedioyl-β-CD-DACH)的制备70-72
• 4.4 结果与讨论72-75
• 4.4.1 单-6-对甲苯磺酰基-β-环糊精(6-OTs-β-CD)的合成路线及表征结果讨论72-73
• 4.4.2 单-6-氨基-β-环糊精(6-NH 2-p-CD)的合成路线及表征结果讨论73-74
• 4.4.3 单-6-己二酰基-β-环糊精-反式-环己二胺(6-Hexanedioyl-β-CD-DACH)的合成路线及表征结果讨论74-75
• 4.5 小结75-76
• 第五章 结论76-78
• 致谢78-79
• 参考文献79-87
• 附录 攻读硕士期间发表论文目录87

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本文编号：1072188