色氨酸衍生物手性功能单体的制备及其在手性药物色谱拆分中的应用

发布时间：2017-10-22 09:30

  本文关键词：色氨酸衍生物手性功能单体的制备及其在手性药物色谱拆分中的应用

  更多相关文章： 手性功能单体 合成 手性固定相 分子印迹技术 手性药物色谱拆分

【摘要】：手性药物不同的对映体在药理活性、毒性等方面有着显著的差异,直接影响临床疗效和药物使用安全性。目前在临床上的大多数手性药物还是以消旋体的形式使用,仅有少数的药物通过化学合成或消旋体拆分获得单一对映体用于临床。因此,研究拆分手性药物对映体,对于提高药效,降低毒性,控制药物质量具有重要意义。本文以丙烯酰基-L-色氨酸为基础合成几种新型手性功能单体,分别采用分子印迹技术和手性固定相色谱拆分技术,利用临床上使用广泛的芳基丙酸类非甾体抗炎药、苯甲酰胺类抗精神病药、镇静催眠药以及降糖药等四类,包括氟比洛芬,洛索洛芬,普拉洛芬,布洛芬,舒必利,西沙必利,奥沙西泮片,劳拉西泮,盐酸吡格列酮,罗格列酮10种药物。系统地研究了该新型手性功能单体对手性药物对映体的色谱拆分性能,深入地探讨该功能单体手性色谱固定相的液相色谱拆分机理,旨在研究在反相色谱模式下有较好拆分性能的新型手性功能单体,并应用于手性药物的拆分。主要研究内容如下:(1)以丙烯酰基-L-色氨酸(Acryloyltryptophan,AT)为基础,采用EEDQ催化脱水缩合法分别与L-苯甘氨醇,(1S,2R)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇缩合制备了N-[1-(2-羟基-1-苯基-乙基氨基甲酰基)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-丙烯酰胺(N-[1-(2-Hydroxy-1-phenyl-ethylcarbamoyl)-2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-acrylamide,HPEIEA)和N-[1-(2-羟基-1,2-二苯基-乙基氨基甲酰基)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-丙烯酰胺(N-[1-(2-Hydroxy-1,2-diphenyl-ethylcarbamoyl)-2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-acrylamide,HDEIEA),通过纯化得纯度分别为90.5%,91.3%,产率分别为62.5%和60.3%的两种色氨酸衍生物手性功能单体。采用紫外光谱、红外光谱、核磁共振氢谱等光谱、波谱分析方法对其结构进行了表征和确证。(2)通过紫外分光光度法和核磁共振氢谱法对新型手性功能单体HPEIEA,HDEIEA进行选择后,采用HDEIEA作为R-氟比洛芬分子印迹聚合物(MIP)的功能单体,以二甲基亚砜(DMSO)-乙腈为溶剂,三甲氧基丙基三甲基丙烯酸酯(TRIM)为交联剂得最优的合成条件:R-氟比洛芬:HDEIEA:TRIM=1:4:20的摩尔比,致孔剂为DMSO-乙腈(1:2)9m L和引发剂偶氮二异60 mg在60℃下热聚合24 h。其印迹因子α可达1.88,吸附量为119.31μg/g。将该MIP用于氟比洛芬缓控释片剂材料,氟比洛芬MIP缓控释片剂释放R-氟比洛芬的速率比S-氟比洛芬慢15%,与普通片剂比较释放速率更慢,这表明MIP材料具有缓控释R-氟比洛芬的作用。(3)将功能单体HPEIEA、HDEIEA接枝于氨基键合硅胶表面,获得HPEIEA-CSP及HDEIEA-CSP新型手性固定相,并试验了10种手性药物的在该固定相上的色谱拆分行为。结果表明:HDEIEA-CSP在反相模式下对6种手性药物有拆分能力,在正相色谱模式下仅对布洛芬有一定拆分作用;HPEIEA-CSP在两种色谱模式下未发现对10种药物有手性拆分作用。其中普拉洛芬拆分的在HDEIEA-CSP上的反相色谱拆分中拆分效果最佳,分离度R达到0.85,将HDEIEA-CSP应用于含普拉洛芬血浆样品中其对映体的手性拆分,效果良好。(4)基于HDEIEA-CSP手性拆分上述10种药物的色谱行为,通过键合硅胶上功能单体的化学结构的比较,进一步试验和探讨HDEIEA及其结构类似物的手性拆分机理。结果表明:含有近醇羟基的苯环为最主要的手性拆分官能团,对拆分性能影响最大,其形成了强的π-碱性基团和空间位阻作用,而L-色氨酸中的吲哚环起着主要的辅助手性拆分的作用,能够形成一定的氢键和主要的空间楔合作用,连接以上两个部位的两个酰胺键则提供较强的氢键作用,当三者同时存在时,能够形成稳定的三点相互作用,有相互促进拆分的作用,拆分性能最佳。
【关键词】：手性功能单体 合成 手性固定相 分子印迹技术 手性药物色谱拆分
【学位授予单位】：广东药科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R943;R917
【目录】：

• 摘要7-9
• Abstract9-12
• 第一章 绪论12-21
• 1 手性药物及其拆分意义12
• 2 药物手性拆分机理12-13
• 3 药物手性拆分方法13-17
• 3.1 物理拆分法14
• 3.2 生物拆分法14
• 3.3 萃取拆分法14-15
• 3.4 色谱拆分法15-17
• 3.4.1 超临界流体色谱拆分法15
• 3.4.2 气相色谱拆分法15-16
• 3.4.3 毛细管电泳拆分法16
• 3.4.4 高效液相色谱拆分法16-17
• 4 基于手性固定相的色谱技术（CSPs）分类17-19
• 4.1 经典CSP17-19
• 4.1.1 多糖类CSP17-18
• 4.1.2 其他经典CSP18-19
• 4.2 新型CSP19
• 5 本课题研究意义及内容19-21
• 第二章 手性功能单体的制备与表征21-30
• 2.1 前言21
• 2.2 实验部分21-22
• 2.2.1 仪器与试剂21-22
• 2.3 实验方法22-23
• 2.3.1 功能单体的合成22
• 2.3.2 功能单体结构表征22-23
• 2.3.2.1 紫外分光光度法（UV-vis）分析22-23
• 2.3.2.2 傅里叶红外光谱（FT-IR）分析23
• 2.3.2.3 核磁共振氢谱分析23
• 2.4 结果与讨论23-29
• 2.4.1 新型可聚合手性功能单体的合成23-24
• 2.4.2 傅立叶红外分光光谱表征24-26
• 2.4.3 核磁共振氢谱表征26-29
• 2.5 本章小结29-30
• 第三章 氟比洛芬分子印迹聚合物的制备及应用30-48
• 3.1 前言30-31
• 3.2 实验部分31-34
• 3.2.1 仪器与试剂31
• 3.2.2 分子印迹聚合物制备条件优化31-33
• 3.2.2.1 功能单体的选择31-32
• 3.2.2.2 R-氟比洛芬分子印迹聚合物制备32
• 3.2.2.3 静态吸附实验32-33
• 3.2.2.4 色谱分析33
• 3.2.2.5 MIP和NIP的FT-IR表征33
• 3.2.2.6 分子印迹聚合物的吸附性能表征33
• 3.2.3 R-氟比洛芬分子印迹聚合物缓控释片剂的初步研究33-34
• 3.2.3.1 分子印迹聚合物的载药量测定33
• 3.2.3.2 氟比洛芬片剂的制备33
• 3.2.3.3 氟比洛芬片剂缓控释性能研究33-34
• 3.3 结果与讨论34-40
• 3.3.1 功能单体的选择34-36
• 3.3.2 介质条件的选择36-37
• 3.3.3 交联剂的选择37-38
• 3.3.4 混合致孔剂的比例38-39
• 3.3.5 致孔剂用量的选择39
• 3.3.6 交联剂用量的选择39-40
• 3.4 分子印迹聚合物结构分析40-41
• 3.4.1 FT-IR光谱分析40-41
• 3.5 氟比洛芬对映体分析的色谱方法建立41-42
• 3.6 分子印迹聚合物的吸附动力学研究42-44
• 3.7 R-氟比洛芬分子印迹聚合物材料缓控释性能研究44-45
• 3.8 识别机理探讨45-46
• 3.9 本章小结46-48
• 第四章 手性色谱柱的制备及其手性色谱拆分应用48-65
• 4.1 前言48
• 4.2 实验方法48-51
• 4.2.1 仪器与试剂48-49
• 4.2.2 手性固定相的制备与表征49-50
• 4.2.2.1 手性固定相制备49
• 4.2.2.2 傅立叶红外光谱分析49
• 4.2.2.3 热失重法表征49-50
• 4.2.3 色谱柱装填及活化50
• 4.2.3.1 色谱柱装填实验50
• 4.2.3.2 色谱柱正反相切换50
• 4.2.3.3 色谱柱的平衡50
• 4.2.4 色谱条件50-51
• 4.3 新型手性固定相的性能研究51-54
• 4.3.1 芳基丙酸类非甾体抗炎药51-52
• 4.3.2 苯甲酰胺类药物52-53
• 4.3.3 其他手性药物53-54
• 4.3.4 含复杂基质样品拆分实验54
• 4.4 结果与讨论54-64
• 4.4.1 手性固定相合成54-56
• 4.4.2 FT-IR表征56
• 4.4.3 TGA-DTA分析56-57
• 4.4.4 两种CSP的拆分性能研究57-63
• 4.4.4.1 正相分离模式下两种CSP的拆分性能57-58
• 4.4.4.2 反相分离模式下两种CSP的拆分性能58-63
• 4.4.5 含复杂基质的普拉洛芬拆分应用63-64
• 4.5 本章小结64-65
• 第五章 新型手性固定相的拆分机理研究65-77
• 5.1 前言65
• 5.2 实验部分65-68
• 5.2.1 仪器与试剂65-66
• 5.2.2 实验方法66-67
• 5.2.2.1 丙烯酰基-L-丙氨酸（AA）的合成66-67
• 5.2.2.2 HDEEA-CSP手性固定相合成67
• 5.2.2.3 FT-IR分析67
• 5.2.2.4 核磁共振氢谱分析67
• 5.2.3 色谱分析67-68
• 5.3 结果与讨论68-76
• 5.3.1 HDEEA-CSP手性固定相的合成68-69
• 5.3.2 核磁共振氢谱表征69-71
• 5.3.3 手性固定相拆分机理研究71-76
• 5.4 本章小结76-77
• 参考文献77-88
• 附录 攻读学位期间发表和待发表的论文88-89
• 致谢89

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