沙坦类药物的杂质研究

发布时间：2017-10-23 21:25

  本文关键词：沙坦类药物的杂质研究

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【摘要】：沙坦类药物,即血管紧张素II受体拮抗剂(Angiotensin II receptor blocker,ARB),是临床上普遍应用的抗高血压药物。该类药物降压作用明显,生物利用度高、作用时间长、能够逆转高血压引起的靶器官损害、降低心血管疾病的发生几率,患者耐受性好。作为一类需要长期服用的降压药物,沙坦类药物的质量研究尤为关键。沙坦类药物的合成大多需要经过5到10步反应,生产工艺的复杂导致了杂质的多样性,对杂质进行研究有助于药物的合成工艺优化和质量控制。本文在查阅大量相关文献的基础上,归纳总结了沙坦类药物的杂质谱,并对杂质的来源进行归属;在已有液相色谱条件的基础上,建立了奥美沙坦酯和阿齐沙坦的LC-MS方法,并考察了所建立方法的耐用性;以缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦酯、替米沙坦甲酯、奥美沙坦酯和阿齐沙坦为研究对象,采用电子轰击质谱和电喷雾串级质谱分析,解析碎片离子并结合高分辨元素组成确证裂解途径,总结了沙坦类药物的质谱裂解规律;采用建立的LC-MS方法对奥美沙坦酯和阿齐沙坦原料药进行杂质分析,确定待测的目标杂质,对目标杂质进行二级质谱裂解,根据碎片离子的相对分子质量、高分辨元素组成结合沙坦类药物的质谱裂解规律,鉴定了奥美沙坦酯的3个待测杂质和阿齐沙坦的5个待测杂质的结构。
【关键词】：沙坦类药物 杂质 杂质谱 电子轰击电离 电喷雾电离 质谱裂解规律 结构鉴定
【学位授予单位】：中国医药工业研究总院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R927.1
【目录】：

• 摘要5-6
• Abstract6-7
• 英文缩写说明7-10
• 第1章 绪论10-38
• 1.1 沙坦类药物简介10-12
• 1.1.1 沙坦类药物的分类10-12
• 1.2 沙坦类药物的作用机制和临床应用12-17
• 1.2.1 沙坦类药物的作用机制12
• 1.2.2 沙坦类药物的临床应用12-17
• 1.3 沙坦类药物的.杂质研究现状17-35
• 1.3.1 杂质来源17-18
• 1.3.2 沙坦类药物国内上市情况18
• 1.3.3 药典中沙坦类药物及其杂质的收载情况18-20
• 1.3.4 沙坦类药物杂质的分析方法20-23
• 1.3.5 沙坦类药物的杂质研究现状23-35
• 1.4 立题依据35-38
• 第2章 沙坦类药物LC-MS方法的建立38-58
• 2.1 沙坦类药物LC-MS方法的建立38-44
• 2.1.1 奥美沙坦酯LC-MS方法的建立38-41
• 2.1.2 阿齐沙坦LC-MS方法的建立41-44
• 2.2 LC-MS方法耐用性考察44-56
• 2.2.1 奥美沙坦酯LC-MS方法耐用性考察45-50
• 2.2.2 阿齐沙坦LC-MS方法耐用性考察50-56
• 2.3 本章小结56-58
• 第3章 沙坦类药物的质谱裂解规律研究58-76
• 3.1 试剂与仪器58
• 3.1.1 试剂58
• 3.1.2 仪器58
• 3.2 实验方法58-59
• 3.3 实验结果59-74
• 3.3.1 联苯四氮唑类化合物59-68
• 3.3.2 非联苯四氮唑类化合物68-74
• 3.4 本章小结74-76
• 第4章 质谱裂解规律在杂质结构鉴定上的应用76-92
• 4.1 奥美沙坦酯未知杂质结构鉴定76-80
• 4.1.1 奥美沙坦酯分子量为446的待测杂质结构鉴定77-79
• 4.1.2 奥美沙坦酯未知的同分异构体杂质鉴定79-80
• 4.2 阿齐沙坦未知杂质结构鉴定80-91
• 4.2.1 阿齐沙坦分子量为428的待测杂质结构鉴定80-83
• 4.2.2 阿齐沙坦未知的同分异构体杂质鉴定83-86
• 4.2.3 阿齐沙坦其他未知杂质的鉴定86-91
• 4.3 本章小结91-92
• 全文总结92-94
• 对进一步研究工作的设想和建议94-96
• 攻读学位期间发表的学术论文、专利申请96-98
• 参考文献98-104
• 致谢104

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本文编号：1085447