Levetiracetam的合成及其制剂研究

发布时间：2017-10-24 19:22

  本文关键词：Levetiracetam的合成及其制剂研究

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【摘要】：Levetiracetam化学名称为(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺,为吡咯烷酮类新型抗癫痫药物,是一种广谱可有效控制癫痫发作的第二代乙酰胆碱激动剂。因其具有独特的抗癫痫作用机制和显著的药动学特点,治疗指数高、安全性好、不良反应少,逐渐受到了医生和病人的青睐。Levetiracetam不仅仅可以作为癫痫的单药治疗,还可以用于儿童癫痫和全身性癫痫的治疗,在癫痫治疗领域显示出了广泛的应用前景,但因其原研药Keppra价格较高,使levetiracetam在我国的癫痫病人的治疗上受到了限制。为此,本文对levetiracetam的合成路线进行了深入研究,并进行了相关的制剂研究,按照规范进行了结构确证、质量研究等工作内容,以期从根本上降低成本,使更多的癫痫病人受益。在研究分析文献的基础上,通过优化工艺,确定以(S)-2-氨基丁酰胺酒石酸盐为原料,在异丙醇中滴加氢氧化钾的异丙醇溶液游离得到(S)-2-氨基丁酰胺,再与氯化氢的异丙醇溶液作用得到(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐,通过与4-氯丁酰氯酰化、关环得到levetiracetam粗品,经乙酸乙酯/丙酮混合溶剂精制得到levetiracetam,最终收率为：58.5-67.2%。通过紫外吸收光谱、红外吸收光谱、质谱、核磁共振氢谱等手段,证明样品与levetiracetam的结构一致。该合成工艺路线反应条件比较温和,原料药易得,操作简便,生产成本降低,比较适合于工业化生产。由于目前各国药典都没有将levetiracetam收录,因此暂时没有可以依据的法定质量标准。本文根据我国2010版药典的要求,应用现代药物分离分析技术,对levetiracetam进行分析方法、质量评价以及稳定性考察等方面的研究,包括性状、比旋度、鉴别、杂质检查、含量测定等方面,建立了测定levetiracetam、 levetiracetam右消旋体以及有关杂质的HPLC方法,根据以上结果初步制定了本品的质量标准。研制了levetiracetam片剂和注射液,并对其进行了质量研究。根据优时比制药公司(UCB)公司专利,相关文献和2010药典的规定对处方进行了初步的研究和考察,所制备的制剂符合规定。
【关键词】：Levetiracetam 合成工艺 质量研究 片剂 注射剂
【学位授予单位】：辽宁大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R914.5
【目录】：

• 摘要4-5
• ABSTRACT5-13
• 引言13-23
• 0.1 抗癫痫药物的简介13-15
• 0.1.1 癫痫与抗癫痫药物13-14
• 0.1.2 抗癫痫药物的发展14-15
• 0.2 Levetiracetam概述15-18
• 0.2.1 药物简介15-16
• 0.2.2 LEV药理作用及作用机制16
• 0.2.3 LEV的药代动力学16-17
• 0.2.4 LEV的临床应用17-18
• 0.3 LEV的合成路线18-21
• 0.4 本文的立题依据与研究内容21-23
• 第1章 LEV的合成与结构确证23-35
• 1.1 实验材料及仪器23-24
• 1.1.1 实验材料23
• 1.1.2 实验仪器23-24
• 1.1.3 LEV的合成路线选择24
• 1.2 实验方法与结果24-33
• 1.2.1 LEV的合成工艺研究24-26
• 1.2.2 LEV的合成工艺流程图26-29
• 1.2.3 结构确证29-33
• 1.3 讨论33
• 1.4 本章小结33-35
• 1.4.1 LEV的合成33-34
• 1.4.2 LEV的结构确证34-35
• 第2章 LEV的质量研究与质量标准的确立35-51
• 2.1 材料与仪器35-36
• 2.1.1 实验材料35-36
• 2.1.2 实验仪器36
• 2.2 实验方法与结果36-49
• 2.2.1 性状36-38
• 2.2.2 鉴别38-39
• 2.2.3 检查39-45
• 2.2.4 含量测定45-46
• 2.2.5 稳定性研究46-49
• 2.3 讨论49-50
• 2.4 本章小结50-51
• 第3章 LEV片剂处方及工艺的初步研究51-59
• 3.1 材料与仪器51
• 3.1.1 实验材料51
• 3.1.2 实验仪器51
• 3.2 实验方法与结果51-57
• 3.2.1 剂型及规格研究51-52
• 3.2.2 原料药的理化性质52
• 3.2.3 处方组成依据52
• 3.2.4 市售品分析52-53
• 3.2.5 处方开发53-55
• 3.2.6 工艺及工艺流程55-57
• 3.2.7 小试样品制备57
• 3.2.8 质量检查57
• 3.3 讨论57-58
• 3.4 本章小结58-59
• 第4章 LEV注射剂制剂工艺的初步研究59-69
• 4.1 材料与仪器59
• 4.1.1 实验材料59
• 4.1.2 实验仪器59
• 4.2 实验方法与结果59-67
• 4.2.1 剂型及规格研究59-60
• 4.2.2 理化性质60
• 4.2.3 处方组成依据60
• 4.2.4 处方分析60-61
• 4.2.5 工艺及工艺流程61-66
• 4.2.6 质量检查66-67
• 4.3 讨论67
• 4.4 本章小结67-69
• 第5章 结论与展望69-71
• 5.1 结论69
• 5.2 展望69-71
• 致谢71-72
• 参考文献72-75

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前2条

1 奚强;林丫丫;王冲;邓伏礼;刘裴;;2-氨基丁酸的合成研究[J];武汉工程大学学报;2007年04期

2 旷春桃,胡艾希,谭英;乙拉西坦的合成[J];合成化学;2005年01期

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本文编号：1090179