基因关系网络下小分子靶向抗肿瘤药物的药物警戒研究

发布时间：2017-10-29 14:01

本文关键词：基因关系网络下小分子靶向抗肿瘤药物的药物警戒研究

【摘要】：随着生物工程的发展以及癌症发病率的增长,小分子靶向药物开始运用于临床癌症治疗。小分子靶向抗肿瘤药物是一类对肿瘤细胞具有高度特异性且对正常组织无损伤或损伤较轻的药物,近年来已有多个小分子靶向药物在我国上市并得到临床广泛应用。小分子靶向药物是一类能够特异性阻断肿瘤生长、增殖过程中所必需的信号传导通路从而达到治疗目的的信号传导抑制剂,其优点在于具有相对明确的治疗疗效,且不具有传统细胞毒化疗药物的骨髓毒性,但表现为不同的不良反应谱,如过敏反应,凝血功能异常,皮肤不良反应等,也会出现严重的不良反应。目前对小分子靶向药物的不良反应研究主要集中在临床个案报道、综述以及临床实验结论,对机制的探究比较少。已有研究表明,基因与不良反应的发生存在一定关联性,然而临床前毒性研究、临床试验及上市后不良反应监测都不能够有效且及时地发现不良反应与特定基因的相关性,研究不良反应与基因的关系主要依靠分子生物学试验或药物流行病学研究,但需耗费大量人力物力。目前已有一些生物信息学课题组开始进行基因相关联的药品不良反应研究,但主要集中于数据库的整合和模型建立,研究对象往往是所有的上市药物,很少关注某一类治疗药物或某特定药物。基于此现状,本研究采用生物信息学对小分子靶向抗肿瘤药物的不良反应与基因的关联进行研究。研究目的:鉴于目前基因关联不良反应的研究缺乏快速且有效的辅助方法,本研究采用文献调研、数据库检索整合、条件概率算法等方法对基因和小分子靶向抗肿瘤药物的关联度进行分析评价,意在探索一个基因-不良反应关系筛选挖掘的新方法,为进一步流行病学及生物学研究提供理论基础。研究方法:本研究收集了药物-基因相互作用信息和药品不良反应数据,进行整合处理后构建一个基因-药物-不良反应的关系网络,并运用条件概率算法计算基因引起不良反应的关联程度。基于关联性结果筛选出4个药物具有高关联的基因-不良反应配对,对其中3个药物(拉帕替尼、博舒替尼和维莫德吉)进行深入挖掘和研究.研究结果:研究纳入了19个小分子靶向抗肿瘤药物,建立基因-药物-不良反应关系网络并计算每个基因-不良反应配对的关联程度。随机抽取两个药物计算报告比值比结果与条件概率算法结果进行比对,两种方法的结果重合度在60%左右。条件概率算法中筛选出具有高关联的基因-不良反应配对,所涉及药物分别为拉帕替尼、博舒替尼、克唑替尼和维莫德吉4个药物。(1)文献研究表明拉帕替尼相关联的基因在使用药物时呈低表达,提示与器官层面异常可能存在关联;(2)维莫德吉胃肠道不良反应相关联的几个基因都在其作用通路上,且该通路与胃酸分泌、胃癌发生存在关联研究结论:研究建立了一个小分子靶向抗肿瘤药物的基因-药物-不良反应关系网络并计算每个基因-不良反应配对的关联程度;随机抽取两个药物比对报告比值比结果与条件概率算法结果,发现两种方法结果具有较好的重合度;筛选出4个具有高关联的基因-不良反应配对;对相关药物的文献研究发现计算结果能够与基因组研究相匹配;本研究属于基础研究,可作为初步理论和数据基础,但仍需分子生物学或流行病学研究的进一步验证。
【关键词】：生物信息学 药物不良反应 基因 小分子靶向抗肿瘤药物
【学位授予单位】：第二军医大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R96
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