人类激酶组蛋白质药物靶点的识别与系统图谱分析

发布时间：2017-10-30 20:51

  本文关键词：人类激酶组蛋白质药物靶点的识别与系统图谱分析

  更多相关文章： 激酶组 多靶点药物 组合药物 系统图谱 药物靶点

【摘要】：现代药物研发的一个重要方向是从人类或病原体基因组中发现新型靶点分子。激酶是已发现的数百个已成功和在临床研究中的靶点分子中最为高产的蛋白家族之一。然而,人类激酶组中只有很小的一部分被成功开发出了新药。目前,网络药理学方法已经在复杂疾病的治疗上取得了成功应用,从人类激酶组中识别更多有效的新型药靶也成为了当前的研究热点。大部分已批准作用于激酶的药物主要用于癌症治疗,因而迫切需要进一步拓展激酶靶点所治疗的疾病领域。因此,本研究首先对现有激酶药靶进行一次完整的调研,然后通过比较已批准单靶和多靶激酶抑制剂、已批准和临床研究中的激酶抑制剂来获取激酶药靶的系统图谱特征。所发现的特征将对新型激酶药靶的发现提供有效的指导,具体内容如下:第一,更新了国际知名的“具有治疗效用的药靶数据库(TTD)”。首先,将数据库中的临床药物和靶点增加到了9 528和723个,是目前为止提供临床药物及靶点信息最为完整的数据库。更新了2 071个批准药物、17 803个未进入临床实验研究型药物和对应的397个成功靶点、2 589个研究型药靶,进一步从完整性和准确性两方面提升了TTD的应用度。更重要的是,本次更新建立了19 671个药物、1 433个靶点与2 096个信号通路间的交叉链接,对于靶点发现的网络药理学研究提供了可靠的第一手研究资料。第二,揭示了人类激酶组中被多靶点药物作用和被组合药物作用的激酶间的差异。通过分析两者的药物—靶点相互作用网络,识别出VEGFR2和c-Kit是多靶点激酶抑制剂最受偏好的靶点,而对组合药物来说则是EGFR和DNA。通过构建两类药物作用的激酶靶点间的系统进化树,本研究发现所有多靶点药物都同时靶向激酶家族内部的多个靶点,而组合药物的靶点则偏向于激酶和非激酶靶点间的组合。本研究还根据疾病分类构建了两类药物与靶点相互作用的子网络,并对每种疾病识别出了代表性的作用靶点。第三,发现已成功与尚在临床研究中的激酶靶点在系统图谱特征上的差异。本研究表明成功激酶靶点倾向于在其所在蛋白质家族之外拥有更少的相似蛋白,涉及更少的生物信号通路和特异性地分布于更少的人体组织。为了保证药物的有效性和安全性,临床激酶靶点也具有与成功激酶靶点相似的系统图谱特征。在激酶抑制剂的结构和物理化学属性方面,本研究发现激酶抑制剂的分子量主要介于350~600之间,化学结构总环的数目约为3~5个。
【关键词】：激酶组 多靶点药物 组合药物 系统图谱 药物靶点
【学位授予单位】：重庆大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R917
【目录】：

• 中文摘要3-4
• 英文摘要4-8
• 缩略词列表8-10
• 1 绪论10-26
• 1.1 药物研发中药物靶点的发现10-14
• 1.1.1 药物和治疗靶点的发现10-12
• 1.1.2 成药基因组概述12-13
• 1.1.3 成药蛋白共有的属性和特征13-14
• 1.2 药物靶点的识别和确证14-17
• 1.2.1 药物靶点的定义和类型14-16
• 1.2.2 药物靶点的识别和确证16
• 1.2.3 确认主要治疗靶点的方法16-17
• 1.3 药物靶点的数量及其数据库的构建17-21
• 1.3.1 成功药物靶点的数量17-18
• 1.3.2 药物靶点数据库概述18-21
• 1.4 生物信号通路与药物研发21-22
• 1.5 人类激酶组与药物研发22-23
• 1.6 课题的产生、目的和意义23
• 1.7 课题的创新点23-26
• 2 具有治疗效用的药物靶点数据库TTD的更新26-44
• 2.1 引言26-27
• 2.2 材料和方法27-30
• 2.2.1 临床试验药物数据收集27-28
• 2.2.2 临床试验药物靶点的确认28
• 2.2.3 建立药物、靶点与调控通路的交叉链接28-29
• 2.2.4 数据库构建和Web界面实现29-30
• 2.3 结果与讨论30-41
• 2.3.1 临床试验药物和靶点数量的统计30-32
• 2.3.2 TTD与常见信号通路数据库的交叉链接32-35
• 2.3.3 获取靶点、药物和对应的信号通路条目信息35-39
• 2.3.4 TTD数据库其它功能介绍及其数据的更新和获取39-40
• 2.3.5 创新药物靶点的发现趋势分析40-41
• 2.4 本章小结41-44
• 3 基于药物—靶点网络的人类激酶组中多靶点药物和组合药物的靶点识别和对比研究44-60
• 3.1 引言44-45
• 3.2 材料和方法45-47
• 3.2.1 数据收集与预处理45-46
• 3.2.2 药物—靶点相互作用网络的构建46
• 3.2.3 药物靶点系统进化树构建46-47
• 3.3 结果和讨论47-59
• 3.3.1 人类激酶组中多靶点药物和组合药物成功药靶的分布47-49
• 3.3.2 已批准多靶点和组合药物的药物—靶点相互作用网络49-54
• 3.3.3 多靶点和组合药物靶点的系统进化树和生物化学类别分析54-56
• 3.3.4 多靶点药物和组合药物治疗疾病分类的药物—靶点网络56-59
• 3.4 本章小结59-60
• 4 基于网络药理学方法的人类激酶组药物靶点系统图谱研究60-78
• 4.1 引言60-61
• 4.2 材料和方法61-63
• 4.2.1 数据收集与预处理61
• 4.2.2 成功靶点和临床靶点系统图谱比较61-62
• 4.2.3 构建药物—靶点相互作用网络62-63
• 4.3 结果与讨论63-75
• 4.3.1 成功激酶靶点和临床激酶靶点在人类激酶组中的分布63-65
• 4.3.2 成功激酶靶点和临床激酶靶点系统图谱的对比分析65-70
• 4.3.3 批准药物和临床试验药物结构和物理化学属性分析70-73
• 4.3.4 靶向激酶的已批准和临床试验药物的药物—靶点互作网络分析73-75
• 4.4 本章小结75-78
• 5 全文总结及后续工作展望78-80
• 致谢80-82
• 参考文献82-96
• 附录96-103
• A. 攻读硕士学位期间发表的论文96-97
• B. 附图 1：TTD数据库主页97-98
• C. 附图 2：TTD数据库靶点“Glucokinase”页面98-101
• D. 附图 3：TTD数据库药物“Buparlisib”页面101-103

【相似文献】

中国期刊全文数据库 前10条

1 魏霞;;扫描新的分子结构及药物靶点[J];国外医学.药学分册;2005年06期

2 潘雄;;科学家锁定癌症治疗新型药物靶点[J];功能材料信息;2008年Z1期

3 张音;王松俊;刁天喜;楼铁柱;;药物靶点的发展前景及需要解决的关键问题[J];中国新药杂志;2009年19期

4 崔大明;;药物靶点筛选的研究[J];中国卫生产业;2013年14期

5 姚志剑,张志佒;肥胖相关基因与减肥药物靶点[J];中国慢性病预防与控制;2004年03期

6 王娟;李学军;;基于细胞信号动态网络的药物靶点发现[J];药学学报;2010年01期

7 黄锋;杜冠华;;新的药物靶点肝X受体[J];食品与药品;2009年05期

8 杜俊蓉;类异戊二烯通路与药物靶点[J];华西药学杂志;1999年04期

9 ;新药物靶点有望帮助改进放射疗效[J];中国医药生物技术;2010年05期

10 杨红芹;李学军;;化学蛋白质组学与药物靶点的发现[J];药学学报;2011年08期

中国重要会议论文全文数据库 前7条

1 王学健;;一场关于药物靶点的纷争[A];新观点新学说学术沙龙文集23：新药发现——寻找维护人类健康的武器[C];2008年

2 杜冠华;;药物靶点的发现和确证研究[A];中国科协第二十三届新观点新学说学术沙龙论文集[C];2008年

3 杜冠华;;药物靶点研究现状[A];新观点新学说学术沙龙文集23：新药发现——寻找维护人类健康的武器[C];2008年

4 周文霞;;组合药物靶点研究[A];新观点新学说学术沙龙文集23：新药发现——寻找维护人类健康的武器[C];2008年

5 杜冠华;;抗AD药物靶点和药物发现研究进展[A];2009全国抗衰老与老年痴呆学术会议论文汇编[C];2009年

6 陈一岳;;药物靶点与新药开发——看制药工业药理的发展未来[A];中国药理学会第九届制药工业药理学术会议论文摘要汇编[C];2000年

7 刘扬中;;蛋白质内含子—结核杆菌的新药物靶点及其抑制作用[A];中华医学会结核病学分会2010年学术年会论文汇编[C];2010年

中国重要报纸全文数据库 前10条

1 本报记者 闫松;药物靶点研究和新药研发亟待创新[N];大众科技报;2008年

2 木易;有多少药物靶点值得期待？[N];中国医药报;2007年

3 本报记者　 洪天语;一个靶点成就一个产业[N];医药经济报;2006年

4 毛宇;美合成出普适性埃博拉药物靶点[N];科技日报;2014年

5 曹颖新;专家研讨药学发展前沿问题[N];学习时报;2008年

6 刘伯宁;基因组学研究推进新药研发[N];中国医药报;2011年

7 中科院上海生命科学院神经所 李帅;镇痛之痛[N];文汇报;2011年

8 本报记者 白毅;医园药苑竞争春(上)[N];中国医药报;2011年

9 马艳红;探索AD分子机制 全面开展“靶点”研究[N];中国医药报;2003年

10 本报记者 陈铮;新药研发困境催生新的研发特性[N];中国医药报;2011年

中国硕士学位论文全文数据库 前5条

1 周进;人类激酶组蛋白质药物靶点的识别与系统图谱分析[D];重庆大学;2016年

2 赵丽;筛选必要基因预测的训练集及细菌致病菌药物靶点的识别[D];西北农林科技大学;2015年

3 韩绪军;HCV核酸检测方法建立及药物靶点变异分析[D];昆明理工大学;2009年

4 王春丽;利用SVM挖掘GPCR中潜在的药物靶点[D];重庆医科大学;2013年

5 陈廷威;基于公共数据库的药物靶点相互作用网络研究[D];山东大学;2012年

，

本文编号：1119259