类药性质研究：药物关键理化性质和结构的统计与分析

发布时间：2017-11-13 15:32

  本文关键词：类药性质研究：药物关键理化性质和结构的统计与分析

  更多相关文章： 类药性 理化性质 熔点 芳香环或非芳香环 官能团

【摘要】：化学小分子新药发现复杂而艰难,传统的化学小分子新药临床前研究流程(即先考虑药效再进行成药性评估)往往导致较高的失败率和开发成本。在药物开发过程中,由于候选药物代谢性质(类药性)差而导致的药物开发失败机率占比最高。上市药物由于经历过严格的临床前和临床研究,其类药性是毋庸置疑的,如果我们能够系统总结出全球所有上市小分子药物的关键理化性质和结构的共性规律,将其设定为类药性的“金标准”。在新药临床前研究的早期阶段用于指导科研工作者遴选、设计、优化先导化合物和候选药物,不仅可以增加新药研发的成功率,还可以提前淘汰掉那些类药性不佳的活性化合物,避免更多的研发费用消耗。因此,对上市小分子药物关键理化性质和结构的统计研究具有重要理论意义和实用价值。基于上述原因,本论文全面系统的统计分析了截至2007年全球所有上市小分子化学药物(共计6891个,见附表)的理化性质特征。首先通过各种数据库查询有机小分子化学药物的主要理化性质数据,包括MP、 logP、 pKa、MW,14种常见官能团数量、芳香环／非芳香环数目、非碳氢原子数在非氢总原子数的占比率(R值)。然后利用数据分析软件,对各种单一理化性质数据进行统计分析,归纳出类药性规律,即多数(如八成或九成)药物具有的共同特性。为了考察不同类别和不同给药途径药物理化性质的差异,本论文将全集药物抽提出5个子数据集,包括口服药物、中枢神经系统药物、心血管药物、抗感染药物和抗肿瘤药物,对比分析各子数据集和全集之间的相同和差异。最终归纳总结出所有单个理化性质的类药性合理区间,作为类药性评判的新标准,用于指导有机小分子先导化合物的设计及结构优化,提高临床前候选药物研发的成功率。主要规律如下：●候选药物的MP值应低于250℃(最优为100℃MP200℃)；MP低于200℃的CNS药物可能具有更好的类药性质,并有较大的机会成为上市药物。●候选药物的pKa值应避免在5-6之间,此区间为“pKa陷阱”；●候选药物的LogP值在0-6之间为宜(最优区间为0-5之间)；在此区间内,抗感染药物应尽可能有更小的LogP,而心血管药物应尽可能有更大的LogP。●候选药物的MW值小于500是一个类药性好的充分条件,但不是必要条件；CNS药物的MW应尽可能小于400,而抗肿瘤药物的MW允许扩大到650。●如果一个化合物包含芳香环或非芳香环,那么其数量的最佳值分别是2和1,这样的化合物具有最好的类药性。●候选药物的R值区间一般应在0.05-0.50之间(最优区间为0.10-0.40之间)；在此区间,CNS药物应尽可能有更小的R值,而抗感染药物应尽可能有更大的R值。●候选药物应优先取代OH、COOR和COOH官能团(最优官能团为OH)候选药物应较少取代CONHOH、SH、CHO和S03H官能团(最差官能团为SH)；F取代对CNS药物有益,NH2取代对抗感染药物和抗肿瘤药物有益。
【学位授予单位】：华东理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R95

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本文编号：1181291