基于混合模式色谱及单晶衍射技术的盐型药物成盐率研究

发布时间：2017-11-14 18:36

  本文关键词：基于混合模式色谱及单晶衍射技术的盐型药物成盐率研究

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【摘要】：随着高通量筛选及合成技术的不断发展,越来越多的盐型药物进入市场。药物通过成盐是改善药物分子的理化性质,提高其成药性最简单、有效的方式,直接影响原料药的溶解性、稳定性、纯度及生物利用度。而药物成盐不完全势必会影响药物的安全性和有效性,故加强成盐率研究具有重要意义。本论文内容主要分为三个部分,以三种不同且新颖的药物分析方法对盐型药物的成盐情况及成盐离子含量展开研究。第一部分主要应用混合模式色谱结合通用型电雾式检测器(CAD)对盐型药物的检测方法进行研究与开发。以门冬氨酸钾镁、盐酸美利曲辛为代表药物,建立了药物中活性成分和成盐离子同时测定的技术方法,经方法学验证,本章建立的检测方法简便,快速,准确性和重现性良好,适用于盐型药物的定量检测工作。为探索药物成盐程度,以及在盐型药物质量控制领域提供了方法依据和借鉴。第二部分内容是应用离子色谱的两种分离方式,离子抑制色谱和离子交换色谱对盐型药物中有机酸的含量进行定量检测和控制。代表药物为枸橼酸芬太尼,检测了枸橼酸芬太尼注射液及原料药中枸橼酸所占含量。对采用的两种离子色谱方法均进行了方法学验证,方法简便、环保、准确,适用于枸橼酸的检测,且两种方法的得出的含量值无显著性差异,原料药中枸橼酸含量与理论1：1成盐值接近,证明成盐完全,比例一致。第三部分主要是基于单晶X射线衍射技术,以二氯醋酸二异丙胺、盐酸鲁拉西酮、GM-AMPL、枸橼酸芬太尼为代表药物,通过晶体培养筛选,衍射测试,然后对化合物结构进行解析确证,并对其结构进行阐述分析。该方法能够从微观结构中证明药物中盐基和活性成分的比例关系与结合方式,进一步在分子层面探索药物成盐情况。综上,论文针对药物成盐工艺考察领域,应用三种新颖的分析技术,建立了一套监测药物成盐情况的方法,能够对药物盐离子含量进行准确可靠、操作简便的测定。根据得出药物成盐离子的检测情况,计算出药物成盐的真实比例关系,归纳并总结出药物成盐的研究策略,为盐型药物的质量控制提供方法和依据。
【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R914

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