二甲双胍预处理对抗小鼠急性缺血性脑损伤的作用研究

发布时间：2017-11-26 05:11

  本文关键词：二甲双胍预处理对抗小鼠急性缺血性脑损伤的作用研究

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【摘要】：目的：长期服用二甲双胍可有效降低糖尿病患者的脑卒中发生率。然而,在脑缺血急性损伤期,二甲双胍是否具有抗脑缺血损伤作用尚不清楚。本研究拟探讨二甲双胍的抗急性缺血性脑损伤作用及其特征,并初步探索其作用机制。方法：雄性C57B/6小鼠进行永久性或短暂性大脑中动脉阻塞(permanent middle cerebral artery occlusion, pMCAO; transient MCAO, tMCAO)手术建立脑缺血动物模型。二甲双胍3,10,30 mg/kg/d分别于MCAO手术前1,3,7 d；或缺血即刻或再灌即刻；或再灌后1,3,6h腹腔注射给药。MCAO缺血或再灌后12 h,取右侧大脑皮层组织检测细胞凋亡相关蛋白、AMPK、pAMPK的表达。MCAO缺血或再灌后24 h检测脑梗死体积与神经症状评分。结果：二甲双胍10 mg/kg/d预处理7d与模型组相比能显著减少pMCAO所致脑梗死体积及神经症状评分,并有效抑制缺血诱导的细胞凋亡,表现为Bcl-2/Bax比值的升高以及cleaved Caspase-3表达的下降。但二甲双胍其它剂量,3 mg/kg/d和30mg/kg/d,则没有神经保护作用。当二甲双胍10 mg/kg/d的预处理时间缩短至3 d,其保护作用也相应的下降；而当预处理时间缩短至1d或者在缺血即刻给药时,二甲双胍的保护作用消失。在短暂性脑缺血tMCAO模型中,预处理二甲双胍对缺血再灌诱导的脑组织损伤没有保护作用。并且,当再灌3h后给予二甲双胍则进一步加重缺血性脑损伤。此外,在缺血的脑组织中,二甲双胍10 mg/kg/d预处理7d后,AMPK与pAMPK的表达显著下调,而缩短预处理时间或改变二甲双胍的给药剂量或在tMCAO模型中,AMPK与pAMPK表达下降的程度均不显著。AMPK抑制剂Compound C能够协同增强二甲双胍的抗缺血性脑损伤作用。结论：本研究发现在脑缺血损伤急性期,二甲双胍预处理是其产生神经保护作用所必需的,10 mg/kg/d预处理7d可显著减轻缺血性脑损伤；但二甲双胍对伴随血流复灌的脑缺血损伤无保护作用。二甲双胍预处理下调AMPK可能与其保护作用相关。
【学位授予单位】：浙江大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R965

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本文编号：1228648