CYP2D6基因多态性对阿托伐他汀代谢的影响

发布时间：2017-12-03 13:17

  本文关键词：CYP2D6基因多态性对阿托伐他汀代谢的影响

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【摘要】：目的研究中国人群CYP2D6基因多态性对阿托伐他汀(A)在体外人肝微粒体代谢的影响,探讨CYP2D6基因在阿托伐他汀代谢过程的作用。方法收集肝胆手术患者手术旁正常肝组织样本,并提取人肝微粒体(HLM)及肝组织DNA。使用Taqman基因分型技术测定CYP2D6*3、*4、*5、*6、*9、*10和*41这7个位点多态性。采用HLM孵育A使其代谢,并用LC-MS/MS方法测定A及其代谢产物2-羟基阿托伐他汀(2A)和4-羟基阿托伐他汀(4A)的浓度,分析CYP2D6基因多态性对A体外代谢的影响。按照相关文献及分型结果将样本的CYP2D6代谢表型分为强代谢型(EMs)和中等代谢型(IMs)表现型。结果 A在人肝微粒体中生成2A和4A的酶反应速率常数分别为53.7及48.5μmol/L;最大反应速率分别为140.2及181.7 pmol/(mg·min)。A在55例人肝微粒体中的代谢呈现多态性,最小和最大速率分别为109.9和9.3 pmol/(mg·min)。本研究中CYP2D6*3、*4、*5、*6、*9、*10、*41等位基因突变频率分别为0%、1.82%、2.73%、0%、0%、69.09%、2.73%。CYP2D6*4、*5、*10、*41等位基因突变对阿托伐他汀在人肝微粒体反应体系中的代谢无明显影响。A的减少速率在EMs组比在IMs组高,但差异无统计学意义(P0.05)。2A的生成速率在EMs和IMs组分别为(14.68±7.62)vs.(8.70±3.50)pmol/(mg·min),P=0.06。4A的生成速率在EMs和IMs组分别为(20.32±13.10)vs.(11.04±4.88)pmol/(mg·min),P=0.07。结论 CYP2D6*4、*5、*10、*41等位基因突变对阿托伐他汀代谢影响较小,而CYP2D6*4、*5、*10、*41多等位基因突变引起的代谢表型的差异对阿托伐他汀体外代谢生成2-羟基阿托伐他汀、4-羟基阿托伐他汀有一定的影响。
【作者单位】： 中山大学附属第一医院药学部;广东省人民医院(广东省医学科学院)医学研究中心;广东省人民医院(广东省医学科学院)心血管病研究所;中山大学孙逸仙纪念医院肝胆外科;南方医科大学药学院分子药剂系;
【基金】：国家自然科学基金(81373486) 广东省科技计划项目基金(2013B021800157) 广州市科技计划基金(201510010236)
【分类号】：R969
【正文快照】： 阿托伐他汀(atorvastatin,A)是降血脂的一线治疗药物,主要是经过细胞色素P450(CYP)3A氧化酶氧化代谢生成两个均有活性的羟基代谢物,2-羟基阿托伐他汀(ortho-atorvastatin,2A)和4-羟基阿托伐他汀(para-atorvastatin,4A)[1]。虽然A的降血脂的疗效比较好,但是临床用药过程会出现

【共引文献】

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本文编号：1248830