金松双黄酮对尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶的抑制作用

发布时间：2017-12-05 19:22

  本文关键词：金松双黄酮对尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶的抑制作用

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【摘要】：借助体外代谢孵育体系考察了金松双黄酮(sciadopitysin,SP)对12种人尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶(UGTs)的抑制作用,通过体外-体内外推(IV-IVE)预测体内药物-药物相互作用(DDI)的风险。以混合人肝微粒体(HLM)及重组表达的人UGTs作为酶源,选用4-甲基伞形酮(4-MU)、三氟拉嗪(TFP)、N-3-羧丙基-4-羟基-1,8-萘酰亚胺(NCHN)分别为UGTs酶的广谱探针底物、UGT1A4和UGT1A1的特异性探针底物,评估金松双黄酮对12种人UGT酶的抑制作用。通过非线性拟合求得半数最大抑制浓度IC50和抑制动力学常数Ki及抑制类型;并基于体外参数预测了金松双黄酮通过抑制UGT1A1引发的潜在DDI风险。体外抑制实验表明,金松双黄酮对UGT1A1、UGT1A3、UGT1A8和UGT1A10有较强的抑制作用,当终浓度为10μmol·L~(-1)时,UGT1A1、UGT1A3、UGT1A8和UGT1A10的残余活性均小于30%。金松双黄酮对UGT1A1、UGT1A3、UGT1A8和UGT1A10的半数最大抑制浓度IC50为0.20~1.34μmol·L~(-1),抑制动力学常数Ki为0.07~2.12μmol·L~(-1)。口服金松双黄酮240 mg·d~(-1)可导致UGT1A1底物的AUC增加19%~147%。金松双黄酮可竞争性的抑制UGT1A1、UGT1A3、UGT1A8和UGT1A10催化的4-MU-O-葡糖醛酸化反应及UGT1A1催化的NCHN-O-葡糖醛酸化反应。金松双黄酮对UGT1A1的强抑制作用有可能减缓UGT1A1底物的代谢,进而引发DDI风险。上述研究提示金松双黄酮与临床药物联合应用时,应该特别注意其通过抑制UGT酶而引发的DDI。
【作者单位】： 辽宁医学院药学院;大连医科大学;辽宁医学院附属第一医院;
【基金】：国家自然科学基金资助项目(81302793,81273590) 精细化工国家重点实验室开放课题(KF1304,KF1408) 国家科技部、财政部海洋创新药物孵化基地(14C26242100741)
【分类号】：R96
【正文快照】： 金松双黄酮(sciadopitysin,SP)属双黄酮类化合物,结构如图1所示,主要分布于裸子植物中,如香附(Rhizoma Cyperi)、银杏(Ginkgo biloba)、柳杉(Japan cedar)、罗汉松(Podocarpus macrophyllus)、红豆杉(Taxus chinensis)等,是目前被国内外大量研究的银杏提取物及银杏制品中的活

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本文编号：1255916