基于分子片段的噻唑烷二酮类抗糖尿病化合物设计、合成及活性评价

发布时间：2017-12-07 02:07

  本文关键词：基于分子片段的噻唑烷二酮类抗糖尿病化合物设计、合成及活性评价

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【摘要】：目前,糖尿病患者逐年增加,并趋于年轻化。高血糖主要为2型糖尿病,是一种慢性代谢疾病,可以引发糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、心脑血管疾病、糖尿病足等严重并发症。2型糖尿病的主要发病原因之一是胰岛素抵抗(IR),机体对胰岛素的敏感性下降,从而导致糖代谢的失衡。其中PPARγ是研究胰岛素抵抗的关键靶点之一,激活后会促进基因转录翻译,表达调节生命物质新陈代谢的调节蛋白,从而增强细胞对胰岛素的应答能力。但是目前常用的PPARγ激动剂,如罗格列酮和吡格列酮等,毒副反应较大,应用受到限制,因此急需研发出新型PPARγ激动剂药物。研究目的:1、运用计算机辅助药物设计(CADD)方法结合组合化学的方法设计新型PPARγ激动剂化合物;2、对设计得到PPARγ激动剂结构进行分析并合成得到目的化合物;3、对设计合成的PPARγ激动剂化合物进行动物抗糖尿病生物活性评价。研究方法:1、根据在PDB数据库中下载的PPARγ蛋白晶体结构,通过Discovery Studio3.0(DS3.0)和Sybyl X-2.0软件中的Libdock、CDOCKER和Surflex-Dock的对接模块对drugbank数据库进行虚筛,分析数据选出最优的先导化合物;2、对PPARγ激动剂候选先导化合物结构进行逆向合成;3、通过高脂高糖饲养和腹腔注射链脲佐菌素(STZ)诱导构建2型糖尿病Sprague-Dawley(SD)大鼠模型;4、待检测化合物通过灌胃作用于2型糖尿病模型大鼠,并设置正常组、阳性组和溶剂对照,灌胃后空腹测定血糖,实验结束后,对大鼠进行采血、摘取肝脏、胰脏、肾脏、骨骼肌和脂肪组织并测定其各生理指标,摘取的器官做成石蜡切片,观察其病理变化;5、运用ELISA方法测定合成化合物对2型糖尿病大鼠血清中胰岛素含量和PPARγ蛋白表达量变化的影响。研究结果:1、通过虚拟筛选得到打分较高的化合物07C、0701C和0702C;2、合成得到目标化合物07C、0701C和0702C;3、构建得到2型糖尿病SD大鼠模型的成功率为68.2%;4、试验过程中多次测定尾静脉血糖值时发现,10mg/kg浓度的0702C可明显降低血糖,测定2型糖尿病模型大鼠葡萄糖耐受时发现最优药物浓度也为10mg/kg;5、可降低血清中TG、TCH含量;6、可以降低血清中胰岛素水平;7、可改善胰脏器官的病变现象,化合物对肝脏毒性不明显;8、血清中PPARγ蛋白的表达量,药物浓度升高蛋白表达相对最显著上升。研究结论:先导化合物具有抗糖尿病活性,并且可有效降低大鼠血清中TG、TCH含量,化合物可改善肾脏器官的病变。其中,表现最好的化合物是0701C。0701C的效果可以看出运用片段组学的优越性,说明本研究设计方法的合理性。但是,机理研究较为简略,并且发现副产物潜在活性,因此未来需要更多研究。
【学位授予单位】：重庆理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R91;R914.5

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