两种特殊制剂的药代动力学研究

发布时间：2017-12-07 05:24

  本文关键词：两种特殊制剂的药代动力学研究

  更多相关文章： 丁酸氯维地平 生物等效性 药物代谢动力学 RSDL 解毒机制 药物代谢动力学

【摘要】：本研究旨在评价丁酸氯维地平注射液在动物体内的药代动力学特征,比较受试制剂与对照制剂两种注射液药代动力学特征的一致性。鉴于丁酸氯维地平在生物介质中极不稳定,分子中酯键迅速水解,快速转化为非活性产物H 152/81;同时H 152/81易被氧化,进一步产生更复杂的代谢产物。为准确获得体内原型药物及代谢产物的真实数据,对生物样品采用立即终止原型药物的酶催化水解反应,且同时终止代谢产物H152/81的氧化反应,从而解决了生物样品的体外稳定性。采用MRM模式正负离子同时定量检测方式,建立生物样品中氯维地平及主要代谢产物H152/81的LC/MS/MS方法。经方法学验证,该方法在特异性、线性范围、精密度、准确度、回收率、基质效应、稳定性等方面满足药物评价的要求。对受试制剂和参比制剂的含量测定结果显示,两制剂中均未检测到H152/81,丁酸氯维地平的含量均符合标示量(受试制剂0.49 mg/ml;参比制剂0.50mg/ml),且无显著性差异。比格犬静脉滴注两种丁酸氯维地平注射液(0.25 mg/0.5 ml/10 kg/min,滴注40 min)的药代动力学研究结果显示:静脉滴注过程中全血丁酸氯维地平浓度迅速上升,1.5—2min即进入稳态平台浓度(212-443 n M),提示丁酸氯维地平消除半衰期短。滴注结束后全血中丁酸氯维地平浓度迅速下降,停药后10 min即降到10 n M以下,至4 h后低于检测限,末端消除半衰期为67—93 min。受试制剂与参比制剂的比格犬全血中丁酸氯维地平AUC(0-t)的均值分别为11650和11640n M·min,受试制剂相对于参比制剂的生物利用度为102.3%,经统计分析,两种制剂之间无显著性差异(p=0.934)。全血中代谢产物H 152/81浓度在静脉滴注过程中逐渐上升,直至停药时达峰,峰浓度为2.0—4.1μM,提示丁酸氯维地平在滴注过程中快速持续转化为代谢产物H152/81。停药后全血中H 152/81浓度持续下降,直至停药后12 h仍能检测到H152/81,末端消除半衰期为148—198 min。受试制剂与参比制剂的比格犬全血中H152/81AUC(0-t)均值分别为183411和179069n M·min,受试制剂与参比制剂分别给药后的产物H152/81相对生物利用度为104.9%,经统计分析,两种制剂之间无显著性差异(p=0.655)。比格犬静脉滴注两种丁酸氯维地平注射液后,分别比较了动脉与静脉血药浓度变化过程,结果显示:受试制剂比格犬动脉和静脉全血中氯维地平AUC(0-t)的均值分别为8073和6512 n M·min;参比制剂动脉和静脉的AUC(0-t)均值分别为8978和6905 n M·min,提示丁酸氯维地平动脉的暴露略高于静脉,但经统计分析发现动脉和静脉之间无显著性差异;制剂之间也无显著性差异。受试制剂比格犬动脉和静脉全血中H152/81的AUC(0-t)均值分别为125020和122279n M·min,参比制剂的动脉和静脉的AUC(0-t)均值分别为150192和150793n M·min,经统计分析发现动脉和静脉之间无显著性差异,提示H 152/81的动脉和静脉的暴露一致。制剂之间也无显著性差异。大鼠静脉滴注两种丁酸氯维地平注射液的H 152/81组织分布比较研究结果显示:除了肠内容物外,受试制剂AUC(0-t)/参比制剂AUC(0-t)在90-115%范围内。提示H 152/81组织分布在制剂之间无明显差异。综上,比格犬静脉滴注丁酸氯维地平注射液后原型药物的动脉暴露略高于静脉,而H152/81无显著性差异。与参比制剂相比,受试制剂的丁酸氯维地平含量一致,比格犬给药后原型药物和H152/81的全血暴露无显著性差异,大鼠给药后H 152/81的组织分布无显著性差异。本研究旨在建立一种稳定可靠的活性皮肤洗消剂(RSDL)中主成分2,3-丁二酮单肟的定量分析方法,测定大鼠透皮给药后血浆药-时曲线,并计算血浆药代动力学参数,以及组织中的分布。鉴于2,3-丁二酮单肟在LC/MS/MS的定量检测中受基线影响过大,灵敏度无法满足定量要求,本研究采用了GC-MS的检测方法。生物样品使用乙酸乙酯萃取后定量检测,方法可以满足定量要求。经方法学验证,该方法在特异性、线性范围、精密度、准确度、稳定性等方面满足药物评价的要求。活性皮肤洗消剂主成分2,3-丁二酮单肟在低(0.1 ml)、中(0.3 ml)、高(0.5ml)三剂量皮肤给药实验结果显示:透皮给药后,动物体内2,3-丁二酮单肟浓度迅速上升至平台期,在30 min-1 h左右达到峰值,在240 min左右出现第二高峰,后体内血药浓度逐渐降低,分别至8 h、12 h、24 h后低于检测线。血浆中2,3-丁二酮单肟的暴露随给药剂量的增加呈非线性动力学特征,剂量大于0.3 ml/只大鼠后,动力学呈饱和趋势。由于实验动物的个体差异,以及无法精确控制透皮给药面积,导致实验结果个体变异度较大。出现二次峰值的原因推测受到麻醉的影响或皮肤给药后脂肪作为药物储库的作用。RSDL主成分2,3-丁二酮单肟在SD大鼠皮肤中剂量给药后组织分布实验结果显示:药物在SD大鼠的脂肪、肌肉、小肠中含量较高,在其他组织中含量较低。本研究结果提示,2,3-丁二酮单肟可透皮吸收,并在各组织中不同程度的分布。鉴于2,3-丁二酮单肟的体外解毒活性,有理由推测皮肤染毒的患者在应用本RSDL进行洗消时,2,3-丁二酮单肟不仅在皮肤表面与残留毒剂作用,而且可以追踪到体内继续发挥解毒作用。体外染毒实验结果显示:RSDL经透皮吸收后持续发挥了追踪解毒的作用,进一步阐明在染毒情况下RSDL的代谢动力学特征和解毒机制。另外,也需考察透皮给药的绝对生物利用度和国外已上市药物对照的相对生物利用度。
【学位授予单位】：中国人民解放军军事医学科学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R969.1

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