3C-like蛋白酶抑制剂的构效关系、分子对接和分子动力学

发布时间：2017-12-07 20:01

  本文关键词：3C-like蛋白酶抑制剂的构效关系、分子对接和分子动力学

  更多相关文章： 中东呼吸综合征冠状病毒 C-like蛋白酶 肽类抑制剂 三维定量构效关系 分子对接 分子动力学

【摘要】：3C-like蛋白酶是中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-Co V)等其它冠状病毒的繁殖过程中极为重要的蛋白酶。它已成为人类在抗冠状病毒领域中的研究热点。本文基于计算生物学方法对与MERS-Co V同属的蝙蝠冠状病毒HKU4(HKU4-Co V)的43个肽类3C-like蛋白酶抑制剂分子,建立三维定量构效关系(3D-QSAR)模型。在基于配体叠合的基础上,发现比较分子相似性指数分析法(Co MSIA)中的四个场组合(位阻场、静电场、氢键供体场与氢键受体场)为最优的模型(Q2=0.522,R2ncv=0.996,R2pre=0.904;Q2:交叉验证相关系数,R2ncv:非交叉验证相关系数,R2pre:验证集分子的预测值相关系数),并借助该模型通过分子对接(docking)与分子动力学(MD)方法阐明了配受体结合作用。实验结果表明:(1)基于最优的Co MSIA模型基础上的三维等势图形象地说明了分子基团的位阻作用、静电作用、氢键供体与氢键受体作用对分子生物活性的影响;(2)分子对接研究结果显示了疏水性以及结晶水、氨基酸His166和Glu169在配体和受体结合过程中产生重要作用;(3)分子动力学模拟进一步验证了分子对接模型的可靠性,并发现了两个新的关键氨基酸Ser24与Gln192,它们与配体产生了两个较强的氢键。此外,根据这些结果,一些新的具有潜在抑制活性的肽类化合物作为3C-like蛋白酶抑制剂被获得。以上结果能够帮助深入了解3C-like蛋白酶与肽类抑制剂的作用机理,并且能够为今后的抗MERS-Co V药物设计提供有价值的参考。
【作者单位】： 大连理工大学化工学院;大连理工大学精细化工国家重点实验室;中国科学院大连化学物理研究所药物资源开发研究组;
【基金】：国家自然科学基金(11201049)资助项目~~
【分类号】：R978.7
【正文快照】： 1引言冠状病毒(Co V)是一类分布广泛的,具有重大威胁的病原体1,2。该种病毒能引起人及哺乳类动物疾病,且被感染的人或动物可能会成为呼吸道、肠道、肝脏、神经系统疾病的携带者。最近出现的中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-Co V)就是其中能感染人类并传播的冠状病毒之一3。该病毒

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本文编号：1263573