肝纤维化新靶标BRD4蛋白抑制机制研究与虚拟筛选

发布时间：2017-12-08 20:01

  本文关键词：肝纤维化新靶标BRD4蛋白抑制机制研究与虚拟筛选

  更多相关文章： 溴-结构域 分子动力学 结合动力学 天然产物 虚拟筛选

【摘要】：在后基因组时代,基因表达中的表观遗传已然成为当前的研究热点,受到了越来越多人的重视。组蛋白的翻译后修饰,通常又叫做组蛋白密码,作为表观遗传中的重要内容之一,可以影响染色质的结构并且决定着核染色体的整体形态。能够识别组蛋白或DNA共价修饰的的表观遗传标记物被称作是“Readers”,Bromodomain(BRD,中文名亦称溴-结构域)就是这样一种能够特异性识别乙酰化组蛋白尾部的蛋白结构域。BRD普遍存在于人体的重要蛋白质中,与炎症、肿瘤、心血管等许多重要疾病的发生都息息相关。近些年来,BRD4作为BRD大家族的一员已经成为许多重大疾病一个新兴的药物靶标,肝纤维化就是其中重要的一个,BRD4蛋白主要通过调节肝星状细胞的基因表达来实现肝纤维化的逆转,越来越多有较好活性的BRD蛋白抑制剂也通过实验相继得到。但是,更为详细的BRD蛋白抑制机制尤其是抑制剂与BRD蛋白的结合动力学过程却一直不是非常明了。本论文通过计算模拟和虚拟筛选的方法,探究了BRD4蛋白的抑制机制,随后从天然产物小分子库中筛选出了对BRD4蛋白打分值较高的若干化合物。论文第一章主要综述了表观遗传、组蛋白的化学修饰和Bromodomain(BRD)蛋白之间的相互关系,强调了BRD在人类疾病通路中的重要作用。还介绍了BRD的分类、结构、功能以及研究BRD的具体意义所在。之后,小结了计算模拟在药物研究中应用的一些基本方法和概念,包括分子力学、量子化学计算和分子动力学等,以及虚拟筛选。论文的第二章,通过运用经典的分子动力学(MD)模拟和高精度密度泛函水平下的QM/MM MD模拟,揭示了BRD4蛋白中ZA-loop的动力学特性和它与结合口袋大小的相互关系。除此以外,我们的模拟还发现了化合物(-)-JQ1在热力学上能够很好地适应BRD4结合口袋但是结合动力学上却是不可行的,它的外消旋体(+)-JQ1被证实了无论是在热力学还是结合动力学上都非常满足与BRD4蛋白结合的条件,这也合理的解释了实验上测得的(+)-JQ1对BRD4有很好抑制效果(IC50=76nM)而(-)-JQ1(IC5010,000nM)却没有的结果。此外,ZA-loop上的Leu92、Leu94、Tyr97和BC-loop上Asn140等一些氨基酸残基被发现在(+)-JQ1的结合/释放过程中发挥了重要的作用。论文第三章运用了虚拟筛选的方法,基于上述BRD4蛋白结构与机制方面的研究,筛选了ZINC数据库中的天然产物小分子库,获得了一批打分较好的化合物结构,并且完成了这些结构对接进入BRD4蛋白后的相互作用分析,发现了ZINC03870415、ZINC39929324、ZINC85340727、ZINC77256922、ZINC03870413、ZINC03870412、ZINC96316287这几个结合模式非常好的天然产物小分子。第四章将总结分析上述探究BRD4蛋白抑制机制中的一些优缺点,并对未来开展BRD蛋白选择性抑制设计进行了展望。
【学位授予单位】：广东药科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R943

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本文编号：1267625