新型尿酸转运体抑制剂的设计、合成及生物活性研究

发布时间：2017-12-19 14:33

  本文关键词：新型尿酸转运体抑制剂的设计、合成及生物活性研究　出处：《天津大学》2015年硕士论文　论文类型：学位论文

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【摘要】：尿酸在人体血液中可起到抗氧化的作用,然而血液中尿酸含量过高会导致高尿酸血症,从而引起痛风等疾病。尿酸是人体核酸中嘌呤代谢的最终产物,体内次黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶的作用下转化为黄嘌呤,进而代谢成为尿酸。人类通过肾脏的分泌和重吸收功能将尿酸从体内排出,所以肾脏功能减退或摄入过多嘌呤类物质就会使得尿酸在血液中沉积而导致高尿酸血症。目前治疗高尿酸血症的方法主要有两类,第一类是通过黄嘌呤氧化酶抑制剂来抑制黄嘌呤氧化酶的活性,从而干扰人体内尿酸的合成;第二类是通过URAT1抑制类药物抑制URAT1的活性,从而降低尿酸的重吸收率,进而促进人体内多余尿酸的排泄。根据多年临床经验,黄嘌呤氧化酶抑制剂类药物的不良反应较为严重,故本文将重点放在对URAT1抑制剂先导化合物的开发研究上。本文根据Ardea Biosciences公司的III期临床URAT1抑制剂lesinuard的结构和相关专利中报道的URAT1抑制剂类先导化合物设计了两类新型化合物,并完成了22个目标化合物的合成,并用稳定表达URAT1基因的表达细胞(HEK293)测定目标化合物对HEK293细胞URAT1的抑制活性,再与三期临床药物lesinuard的活性进行对比。目标化合物的浓度为100μM,以HEK293细胞对放射性标记的探针底物([8-14C]尿酸)的吸收率来表征目标化合物抑制HEK293细胞URAT1的活性。最终将生物活性最好的化合物I-4c确定为URAT1抑制剂的新型先导化合物,I-4c对应的细胞对尿酸的吸收率为20.32%。
【学位授予单位】：天津大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R91;R914.5

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本文编号：1308348