基于中药化学成分库筛选HIV核糖核酸酶H抑制剂及核糖核酸酶H与整合酶双重抑

发布时间：2016-10-06 09:37

  本文关键词：基于中药化学成分库筛选HIV核糖核酸酶H抑制剂及核糖核酸酶H与整合酶双重抑制剂，由笔耕文化传播整理发布。

《河北医科大学》 2013年

基于中药化学成分库筛选HIV核糖核酸酶H抑制剂及核糖核酸酶H与整合酶双重抑制剂

邓联柏  

【摘要】：由人类免疫缺陷病毒（HIV）引起的获得性免疫缺陷综合征（AIDS）即艾滋病，是以全身免疫系统严重损害为特征的恶性传染病。自1981年发现首例AIDS至今，已发展到全世界200多个国家和地区，给世界造成了巨大的损失。 HIV的繁殖有多个阶段，其中的一些关键酶成为药物设计靶点。目前广泛应用于抗HIV的上市药物有：核苷类逆转录酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、进入抑制剂和整合酶抑制剂五大类。尽管这些药物在抗AIDS治疗中发挥了巨大作用，但由于耐药病毒株的不断出现，亟需新型抗AIDS药物。当前抗HIV新药研究主要从两方面进行，一方面针对已知靶点开发新药，另一方面寻找具有新作用机制和新靶点的药物。 HIV-1核糖核酸酶H（RNase H）是逆转录酶上具有独特酶功能的催化区域，可以作为独立的靶点进行药物设计，成为近年来备受关注的抗HIV药物研究新靶点。目前，尚未有上市的RNase H抑制剂类抗HIV药物，现发现的RNase H抑制剂主要通过化学合成得到，常见的有二酮酸类、N-酰基腙类、嘧啶羧酸类及硝基呋喃类等；来源于中药的化学成分很少，主要有大黄素类、没食子酰基类等。 临床实践已表明，对于复杂性疾病单一靶点的药物很难达到预期治疗效果，针对HIV生命周期的多个环节，多靶点抑制剂的发现就成为当前抗AIDS药物研究的新热点。基于HIV-1RNase H与整合酶（IN）结构相似性，可开发作用于RNase H和IN的双重抑制剂为抗AIDS多靶点药物。本实验室在IN的结构模拟及其抑制剂筛选方面已做了大量工作，为发现RNase H/IN双重抑制剂奠定了工作基础。 我国中药资源丰富，，运用中医药治疗AIDS独具特色，在成方、单味中药、有效成分抗HIV和治疗AIDS方面积累了丰富的临床和实验数据。本研究将通过广泛收集国内外文献报道治疗AIDS的复方，计算复方中各单味中药的使用频率并排序；优先选择频率高的单味中药收集其已知的化学成分，同时收集已知具有抗HIV活性的天然化合物，组建抗HIV中药化学成分数据库（抗HIVTCMCD）。利用已知的RNase H及其抑制剂的结构数据，综合运用分子模拟技术和计算机辅助药物设计的各种理论和方法，构建RNase H抑制剂药效团模型和靶蛋白活性位点分布模型，基于药效团模型和分子对接等虚拟筛选方法，对购买的中药化学数据库（TCMD）和自主构建的抗HIVTCMCD进行筛选，发现新的RNase H抑制剂。在此基础上，基于IN的结构再筛选，以发现作用于RNase H/IN的双重抑制剂，并在分子水平揭示抑制剂的作用机制，为从中药中挖掘具有新靶点和新机制的抗HIV单靶点和多靶点药物打下扎实的工作基础。 目的：通过整理分析国内外临床和实验研究中常用的抗AIDS复方，探究其用药特点和规律；构建抗HIVTCMCD；基于已知的RNase H及其抑制剂的结构数据，利用分子模拟技术和计算机辅助药物设计方法，对TCMD和抗HIVTCMCD进行虚拟筛选，从中药化学成分中发掘新类型的RNase H抑制剂、IN抑制剂以及RNase H/IN双重抑制剂，为开发新型天然抗HIV单靶点和多靶点药物奠定基础。 方法： 1对国内外临床或实验研究中作用较明确的抗AIDS复方，运用统计学方法计算复方中单味中药的使用频率，探究其用药特点和规律。 2利用分子模拟软件，构建抗HIV中药化学成分数据库（抗HIVTCMCD）。 3根据已知的RNase H及其抑制剂复合物的晶体结构，利用分子模拟技术和药效团识别方法构建RNase H抑制剂药效团模型和靶蛋白活性位点分布模型。 4基于药效团和分子对接等数据库搜索方法对TCMD和抗HIVTCMCD进行筛选，从中药化学成分中挖掘潜在RNase H抑制剂、IN抑制剂以及RNase H/IN双重抑制剂。 5利用分子对接方法得到抑制剂与靶蛋白的最佳结合模式，从分子水平揭示其作用机制，为抑制剂的结构改造和修饰指明方向。 6利用定量构效关系研究方法，构建RNase H抑制剂的定量构效关系模型。 结果： 1收集整理了文献报道的国内外用于临床或实验研究抗AIDS复方149个，从中精选出作用较明确的77个复方，其中抗病毒复方44个，提高免疫力和改善患者症状的复方33个，计算复方中单味中药的使用频率并排序，频率高的前10味中药材分别是甘草、黄芪、黄芩、人参、金银花、丹参、柴胡、当归、白花蛇舌草、紫花地丁。除人参和当归外，其它8味中药均已发现具有抗HIV活性。 2优先选择排序靠前的单味中药收集其已知的化学成分，同时收集已知具有抗HIV活性的天然化合物，组建抗HIVTCMCD。目前，该数据库已录入来源于黄芪（98个）、黄芩（80个）、甘草（258个）、金银花（155个），共计591个化合物。 3根据受体-配体复合物晶体结构中HIV-1RNase H与3个嘧啶羧酸类抑制剂的相互作用关系，利用分子模拟技术和药效团识别方法构建了RNase H二价金属离子抑制剂的4点药效团模型和靶蛋白活性位点分布模型。4点药效团模型中，包含了三个氢键受体以及一个芳香环疏水中心。 4将3个已知活性的抑制剂与靶蛋白活性位点分布模型对接，结果显示对接打分高低与抑制剂活性高低顺序一致，初步证明了所建靶蛋白活性位点分布模型具有一定的合理性。 5基于药效团模型和分子对接等虚拟筛选方法对TCMD进行筛选，得到了多种新结构类型的潜在RNase H抑制剂，其中以黄酮类化合物最多并且与靶蛋白结合最好；再将这些潜在抑制剂与IN靶蛋白活性位点分布模型进行对接，得到了RNase H/IN双重抑制剂，有黄酮类、萜类、生物碱类等，其中也以黄酮类化合物居多，但它们与RNase H和IN的结合方式不同。已知具有抗乙肝病毒活性的萜类化合物T-1与两个酶对接得分都最高，是非常具有进一步研究价值的潜在双重抑制剂。 6基于RNase H靶蛋白活性位点分布模型对抗HIVTCMCD（筛选时数据库中只有来源于黄芩和黄芪两味药的化学成分）进行筛选，得到多个潜在的RNase H抑制剂，其中来源于黄芩的黄芩素和黄芩苷已有文献报道，体外实验中能抑制逆转录酶活性，本研究从分子水平揭示出黄芩素和黄芩苷是作用于逆转录酶的RNase H区域，且属于二价金属离子抑制剂；基于IN靶蛋白活性位点分布模型筛选抗HIVTCMCD，得到多个潜在的RNase H/IN双重抑制剂，其中来源于黄芩的黄芩素经文献报道是一个能作用于逆转录酶和IN的双重抑制剂，本研究从分子水平揭示出黄芩素结合于逆转录酶的RNase H区和整合酶的疏水区域。 7通过二维定量构效关系研究，建立了硝基呋喃类抑制剂定量构效关系模型，发现氢键受体原子数对这类抑制剂的抑制活性影响最大。 结论： 1通过计算复方中单味中药的使用频率，发现抗AIDS复方是以具有抗HIV活性的单味中药入药为主。 2通过3个已知活性的嘧啶羧酸类抑制剂与靶蛋白活性位点分布模型对接结果，验证了所建靶蛋白活性位点分布模型的合理性。 3从TCMD和抗HIVTCMCD中都筛选到潜在的RNase H抑制剂、IN抑制剂以及RNase H/IN双重抑制剂，表明它们可能是抗HIV中药发挥药效的主要物质基础，并明确了它们的作用靶点和机制。 4从TCMD中筛选到的萜类化合物T-1与RNase H和IN对接得分都很高，并且已知T-1具有抗乙肝病毒的活性，因此T-1是非常具有进一步研究价值的抗HIV双重抑制剂。 5从抗HIVTCMCD中筛选到的黄芩素和黄芩苷，与文献报道的实验结果相符合，进一步验证了所建用于数据库筛选的药效团模型和靶蛋白活性位点分布模型的合理性。 6从TCMD和抗HIVTCMCD筛选得到的RNase H抑制剂、IN抑制剂以及RNase H/IN双重抑制剂，有黄酮类、萜类、生物碱类等，它们都属于新的先导化合物类型，其中以黄酮类化合物最多，且与靶蛋白结合最好。由此可见，黄酮类化合物可能是中药发挥抗HIV作用的最主要物质基础。这将为抗HIV单靶点和多靶点药物研发、抗HIV新复方配伍和抗HIV中药现代化奠定基础。

【关键词】：
【学位授予单位】：河北医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2013
【分类号】：R914;R512.91
【目录】：

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  本文关键词：基于中药化学成分库筛选HIV核糖核酸酶H抑制剂及核糖核酸酶H与整合酶双重抑制剂，由笔耕文化传播整理发布。

本文编号：131706