针对肿瘤转移过程的纳米药物递释系统抗乳腺癌转移的研究

发布时间：2018-01-14 16:21

本文关键词：针对肿瘤转移过程的纳米药物递释系统抗乳腺癌转移的研究　出处：《中国科学院上海药物研究所》2016年博士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：肿瘤转移是导致乳腺癌患者死亡的主要原因之一。据报道,90%以上的乳腺癌患者死亡是由肿瘤转移造成的。因此,在乳腺癌治疗中,有效抑制乳腺癌转移意义重大。纳米载药系统在抗肿瘤药物的靶向输送和肿瘤治疗方面具有独特优势,但由于转移灶体积小、数量多且高度分散在侵入器官中,即使是纳米载体也难通过被动靶向分布到肿瘤转移部位。基于纳米技术靶向肿瘤转移的药物输送依然面临严峻挑战。本文利用高分子材料学、药剂学、药效学、细胞生物学和肿瘤学等手段,针对乳腺癌的转移过程,制备了3种不同的药物输送系统,分别针对(1)肿瘤细胞从原位瘤脱离并转移,(2)肿瘤细胞在循环系统存活并附着于侵入器官,(3)肿瘤转移灶的形成和生长共三个阶段抑制乳腺癌转移。首先通过原子转移自由基聚合反应合成了嵌段共聚物mPEG-PDPA10,利用mPEG-PDPA10包载近红外染料1,1'-双十八烷基-3,3,3,3-四甲基吲哚三碳花菁碘化物(DiR),制备了一种粒径小于30 nm、具有光热效应的纳米制剂DPN。通过考察DPN体外光热效应及其对肿瘤细胞存活率和迁移能力的影响,初步评价了DPN光热治疗抑制肿瘤生长和转移的潜力。在乳腺癌原位模型中,利用活体荧光成像研究了DPN的体内分布,并通过光声成像技术,进一步考察了DPN在肿瘤内部的分布;通过药效试验,考察了DPN光热效应对乳腺癌原位瘤和肺转移的治疗效果。结果表明,DPN在激光照射下,能够介导肿瘤细胞升温,从而杀伤肿瘤细胞,降低肿瘤细胞的迁移能力;DPN能够蓄积在原位瘤,具有高肿瘤渗透性,可有效分布到肿瘤深部;DPN光热效应能通过抑制原位瘤的生长、降低肿瘤细胞的迁移能力,有效抑制乳腺癌肺转移的发生。在mPEG-PDPA10基础上增加单体的投料量,我们合成了mPEG-PDPA20,利用mPEG-PDPA20包载血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)抑制剂琥珀布考(SCB),制备了一种pH敏感的蠕虫状胶束PWM,并在体外考察了PWM的包封率、载药量及释药特性,在细胞水平和动物水平初步评价了PWM抑制乳腺癌肺转移的可行性和有效性。实验结果显示,PWM能显著抑制乳腺癌细胞的迁移、侵袭,有效降低乳腺癌细胞VCAM-1的表达及其与单核细胞间粘附;PWM在乳腺癌侵入器官(肺部)分布较高,并能分布到肺转移灶;在乳腺癌原位转移模型中,PWM虽然对原位瘤几乎没有明显治疗效果,但显著抑制了乳腺癌的肺转移,转移抑制率高达86.6%。为了提高纳米药物对肿瘤转移灶的靶向性,我们利用单核细胞作为纳米药物载体。在合成Legumain(LGMN)敏感性的聚苯乙烯马来酸酐-丙氨酸-丙氨酸-天冬酰胺-美登素DM1(SMA-AAN-DM1,SAD)偶联物基础上,把SAD胶束包载于单核细胞中,制备了一种主动靶向的酶敏感智能递释系统M-SAD,考察了SAD的粒径分布、酶敏释放特性、细胞毒性和细胞摄取等,并对单核细胞表型、LGMN的表达进行了研究,结果表明,SAD释放具有LGMN响应性;单核细胞中LGMN表达极低,但在肿瘤微环境中单核细胞能更快地分化为巨噬细胞,胞内LGMN表达增高,将促使药物快速释放。随后我们在细胞和动物水平上初步评价了M-SAD抑制乳腺癌肺转移的效果,发现M-SAD能够显著抑制乳腺癌细胞的迁移和侵袭;在乳腺癌肺转移模型中,M-SAD能有效分布到肺部,并能进一步分布到肺转移灶,在转移部位发挥杀伤肿瘤作用,显著抑制乳腺癌的肺转移。
[Abstract]:A novel nano - drug delivery system with particle size less than 30 nm was prepared by means of photoacoustic imaging . In order to improve the targeting of nano - drug to tumor metastasis , we studied the effect of M - SAD on the lung metastasis of breast cancer .

【学位授予单位】：中国科学院上海药物研究所
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R943;R96

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