雷美替胺质量控制及其制剂工艺研究

发布时间：2018-03-08 19:00

本文选题：雷美替胺　切入点：工艺研究　出处：《湖北中医药大学》2014年硕士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：雷美替胺(Ramelteon)是一种强效、高度选择性褪黑激素受体激动剂，它作用于视交叉上核（亦被称为昼夜节律钟）上的褪黑激MT1和MT2受体。本课题主要采用现代仪器分析方法，以雷美替胺制剂的原研药为基础，对其原料药及制剂进行了系统的研究，制定出完善的原料药及制剂质量标准草案，从而保证本品制剂的有效性、安全性及产品的均一性。本文首先对雷美替胺原料药及其片剂现有的研究进展，特别是对已公布的质量标准进行了对比总结，阐明其优缺点，为新的研究探明方向。之后，对其片剂的制剂工艺进行简单摸索，确定符合国家药品标准的制剂处方，为后续质量标准的改进提供研究对象。同时，分析其原料药及制剂中可能存在的几种有关物质，分析其研究的必要性。然后，建立合理的分析方法。原料药有关物质检查采用高效液相色谱系统：用十八烷基硅烷键合硅胶填料（推荐色谱柱Kromasil C18，250mm*4.6mm，5μm）；甲酸铵缓冲盐（pH值4.0）为流动相A，乙腈为流动相B，梯度洗脱；流速为1.0mL/min，柱温为30℃，检测波长为290nm。经方法学验证，本品与有关物质中间体及降解杂质可很好地分离。测定结果表明，本方法专属性良好；线性良好；有关物质进样精密度RSD为1.74%，小于2%，精密度良好。取对照溶液20μL，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10%～20%。精密量取供试品溶液与对照溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质峰（除溶剂峰外），单个杂质峰面积不得大于对照品溶液主峰面积的0.5倍（0.1%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2.5倍（0.5%）。供试品溶液色谱图中任何小于对照溶液主峰面积0.1倍的峰可忽略不计。经影响因素试验表明，本品原料药的稳定性较好，高温、光照、氧化及高湿条件下及其稳定，但以免影响制剂质量，原料药和制剂应在室温（15-30℃）条件下储存。原料药含量测定采用高效液相色谱系统：色谱柱：Kromasil C18，（250mm×4.6mm，填料粒径5μm）；检测波长：290nm；柱温：30℃；流动相：甲酸铵缓冲盐-乙腈（50:50）；流速：1.0mL/min；进样量：10μL。测定结果表明，本方法准确快速，线性良好，回归方程为：y=6136489x+15485，R=0.9999；其溶液8小时内测定RSD为0.34%，小于2.0%，基本稳定；进样精密度测定RSD为0.38%，小于2.0%，方法精密度良好；平均回收率为99.54%，且九个样品的RSD为0.36%，小于2.0%，回收率良好。原料药光学异构体测定采用高效液相色谱系统：色谱柱：CHIRALPAK-AD-H（250mm×4.6mm，5μm）；检测波长：290nm；柱温：30℃；流动相：正己烷-异丙醇（85:15）流速：0.6mL/min；进样量：10μl；测定结果表明，本方法准确快速，线性良好，回归方程为：Y=11410X-138.33，相关系数R=0.9999；其溶液8小时内测定RSD为0.84%，小于2%，基本稳定；进样精密度测定RSD为0.43%，小于2.0%，方法精密度良好；平均回收率为100.00%，且九个样品的RSD为1.37%，小于2%，回收率良好。经过上述一系列试验验证，提出了雷美替胺原料药生产过程中的质量控制方案，同时参照相关技术要求，制订并完善了雷美替胺原料药的质量标准草案。参照《化学药物制剂研究的技术指导原则》，进行雷美替胺原料药和辅料的相容性试验。根据原研产品中所涉及到的辅料，我们初步选择乳糖、淀粉、交联聚维酮、硬脂酸镁、共聚维酮、聚维酮K30、胃溶型薄膜包衣预混剂作为本制剂的辅料。并进一步通过主药与辅料的相容性试验，确定本品的辅料种类。原辅料相容性试验结果表明：混合物性状、有关物质均无明显变化。表明主药与各辅料的相容性较好，可以采用上述辅料进行处方筛选及工艺参数选择试验。日本武田公司生产的雷美替胺片ROZEREM为薄膜包衣片，规格为：8mg，根据市售品说明书信息，其包含的非活性成分为：乳糖、玉米淀粉、羟丙基纤维素、硬脂酸镁。参考上述片芯处方，并结合国内辅料的实际情况，我们分别对雷美替胺片的辅料种类和用量进行了筛选，包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、增溶剂，确定了各个组分的种类和用量。各种辅料均为符合药用要求的常规口服固体制剂用辅料，其用量均在常规用量范围内。稳定性试验结果亦表明，所选用辅料可满足制剂的稳定性要求。辅料的粒径会影响与原料药混合的均匀性，因此，需要对辅料进行粉碎过筛，以保证原辅料混合均匀。在原辅料的前期调研和实验研究基础上，通过三批小试放大和三批中试放大的制备，对样品进行全面的质量研究，包括含量、溶出曲线、有关物质、稳定性等，并与原研厂产品进行对比，将筛选得到的处方进一步确认和验证，从而最终拟定本品的处方。在处方开发过程中，小试和中试开发阶段处方组成未发生变化，拟定的大生产阶段的处方亦保持一致。质量检查和溶出曲线的研究结果均表明，初步筛选得到的处方经过小试放大制备的样品，各项指标的批间重现性良好，而且质量与原研厂产品相当，说明本处方合理，放大后具有良好的一致性。然后，，参照原料药中存在的杂质以及制剂工艺中可能带来的杂质，我们在原料药的分析方法的基础上提出了雷美替胺片剂生产过程中的质量控制方案，参照相关技术要求，制订了雷美替胺片剂质量标准草案。为本品的生产工艺、SOP规程的制定及产品的质量控制提供了可靠的科学依据。
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【学位授予单位】：湖北中医药大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R917

【参考文献】