基于介孔二氧化钛超声控释药物转运系统的构建及初步研究

发布时间：2018-03-09 13:53

本文选题：超声响应　切入点：鸡尾酒疗法　出处：《郑州大学》2017年硕士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：目前,化疗仍是治疗恶性肿瘤不可缺少的手段之一。但因为此种治疗手段存在着靶向性差、药物选择性差以及严重的毒副作用等缺陷而在临床应用中受到极大限制。因此,构建合适的转运载体装载化疗药物以提高药物对肿瘤组织的选择性与靶向性,降低对正常组织的毒性是一种有效的解决途径。本课题以生物安全性高、超声敏感及高药物装载量特征的介孔二氧化钛纳米粒(Mesoporous Titanium Dioxide Nanoparticles,MTN)为载体,利用其孔道装载难溶性抗肿瘤药物多西紫杉醇(Docetaxel,DTX),为实现药物的智能控释特征,最终使用相变材料1-十四醇(1-Tetradecanol,TD,相变温度为38-39℃)包裹到上述载药MTN表面,避免DTX提前释放,利用超声发热导致TD相变的性质,构建一种具有超声控释药物释放特征的药物递送系统。该药物递送系统的主要特征为:一、高分辨超声响应药物释放:此药物传递系统在聚焦超声(Ultrasound,US)作用下发热导致温度升高,当温度上升至38-39℃时,TD发生相变,由固态变为液态,脱离MTN表面,MTN孔道被打开,药物(DTX)高效释放,实现了高分辨率的超声远程调控药物的释放;而在无US时,此药物传递系统表面孔道上的TD始终保持着固态并封堵着孔道中的DTX不被释放。该特征能够显著提高治疗效率且避免化疗药物的毒副作用。二、多机制鸡尾酒疗法治疗肿瘤:一方面该药物传递系统在超声响应下释放出的DTX产生化疗作用;另一方面,MTN在US作用下产生大量的活性氧类物质(Reactive Oxygen Species,ROS,如单线态氧(~1O_2)等)对肿瘤细胞具有较强的杀伤作用,从而实现对肿瘤组织的声动力学治疗(Sonodynamic Therapy,SDT);此外,聚焦超声所产生的热量,对肿瘤细胞也具有一定的杀伤力,起到热疗作用。多机制联合治疗肿瘤,将显著提高治疗效率。三、被动靶向性:由于肿瘤组织的高通透性和滞留效应(Enhanced permeability and retention effect,EPR effect)以及MTN/DTX@TD适宜的纳米尺度(约220 nm),故此给药系统便于突破体内生物学屏障,靶向肿瘤组织。因此,本研究所构建超声型敏感药物递送系统显著地提高了DTX的治疗效率(靶向药物传递、多机制治疗),且降低了DTX的毒副作用(超声定点药物释放)。本研究主要进行了以下三个方面的工作:1.超声敏感型纳米药物递送系统的制备及表征。本课题通过溶胶-凝胶法合成粒径均一的MTN。然后在MTN表面连上透明质酸钠(Hyaluronic acid sodium salt,HA),而后以析晶法将DTX装载入MTN孔道中,再用TD包裹住MTN表面,从而构建出水溶性良好的纳米给药系统。最后,通过一系列的表征手段对构建的纳米药物递送系统进行系统地表征。结果表明我们已成功制备出形态为球形、粒径分布较为均匀(约为220 nm)纳米制剂MTN/DTX@TD。2.超声敏感型纳米药物递送系统的体外行为考察。分别考察了该药物递送系统在体外三种常见的生物体系液体中的稳定性、超声发热行为、MTN-NH2-HA在超声作用下ROS产生情况、不同温度(37℃、40℃、45℃)的释放环境下体外释药行为及是否有超声作用下的体外释药行为。由结果表明:此制剂在这三种常见的生物体系液体环境中稳定性良好;聚焦超声具有良好的发热效应;MTN在超声作用下能产生较多的ROS,可用于SDT。不同温度释放环境下释药的速度和程度大小为:45℃40℃37℃,表明该药物递送系统具有温敏性;超声组的药物释放速度与程度大大高于未超声组,表明该药物递送系统具有超声敏感性。3.超声敏感型纳米药物递送系统的体内行为考察。分别考察了MTN/DTX@TD制剂的体内分布行为、抗肿瘤活性、病理学特征及血常规实验等。研究结果表明:MTN/DTX@TD制剂对肿瘤组织具有一定的靶向性,且在US作用下对肿瘤组织的抑制作用大大提高,且显著地降低了对正常组织的毒性,特别是对肝脏与血液的毒性。本研究以MTN和TD制备了具有高时空分辨率的超声敏感型药物递送系统,该系统通过多机制联合的方式显著提高了肿瘤治疗效率、并通过高效超声控释有效降低药物毒性,对恶性肿瘤的多机制治疗及药物智能控释方面提供了新思路。
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【学位授予单位】：郑州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R943

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