硒二唑衍生物的设计、合成及抗肿瘤机制研究

发布时间：2018-03-23 07:55

本文选题：硒　切入点：硒杂环化合物　出处：《暨南大学》2014年硕士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：硒是人和动物体内必需的一种重要的微量元素，具有广泛的生物学功能，如抗氧化、抗肿瘤、抗炎、抗高血压、降血糖等。硒化合物在防治癌症中所起的重要作用已经被大量的流行病学、临床前和临床干预研究的结果所验证。基于有机硒高效低毒且生物利用度高的特点，有机硒药物的开发已成为一个热点。本文设计、合成了一系列硒二唑衍生物，，并对其生物活性进行了深入的研究。具体研究结果如下： 1．合成了4个喹喔啉苯并硒二唑衍生物（2a、2b、2c和2d），通过ICP-AES，ESI-MS、1H-NMR、红外光谱和紫外等对四个化合物的结构进行了化学表征确定。研究了喹喔啉苯并[1,2,5]硒二唑衍生物联合放疗抑制A375和Hela细胞增殖。实验结果显示喹喔啉苯并[1,2,5]硒二唑衍生物能明显的增强放疗对A375和Hela细胞的增殖。流式细胞周期分析表明硒二唑衍生物是通过G2/M期阻滞抑制A375细胞增殖，Western Blotting和活性氧的检测研究表明硒二唑衍生物在放疗作用下能显著的引起A375细胞内ROS的上升，诱导A375细胞的DNA损伤，同时激活了AKT和MAPK信号通路共同抑制A375细胞的增殖。硒二唑衍生物协同放疗作用抑制了A375细胞TrxR的活性。以上结果表明喹喔啉苯并[1,2,5]硒二唑衍生物能作为放疗增敏剂对A375的治疗提供了一种新的方案。 2．合成了4个苯并[1,2,5]硒二唑衍生物（1a、1b、1c和1d），通过ICP-AES，ESI-MS、1H-NMR、红外光谱和紫外等对四个化合物的结构进行了表征确定。用MTT方法检测了四个化合物对M-7和MDA-MB-231两种乳腺细胞的毒副作用，结果表明1b、1c和1d化合物对MDA-MB-231抑制效果比对M-7要强的多，1c抑制效果相比增强了12.6倍。我们选择了MDA-MB-231肿瘤细胞作为进一步的研究，流式细胞术分析结果显示1b抑制细胞增殖是通过G2/M期阻滞，而1c和1d抑制细胞增殖是通过诱导细胞凋亡来实现的。活性氧检测结果显示1b、1c和1d三个化合物处理过的MDA-MB-231细胞内活性氧显著提高。Western Blotting方法表明1b、1c和1d都能同程度的诱导MDA-MB-231发生DNA损伤介导的P53的磷酸化，激活p53信号通路，同时激活了AKT和MAPK信号通路共同抑制DA-MB-231的增殖。鉴于MDA-MB-231细胞有很强转移和侵袭能力，我们又研究了1b、1c和1d三个化合物对MDA-MB-231爬行和迁移的作用。研究结果表明1b、1c和1d三个化合物对MDA-MB-231侵袭和迁移有很好的抑制效果。这些发现为硒化合物在抗乳腺癌方面提高了更多可靠的理论研究。 3．合成了2个含[1,3,4]噻唑苯并[1,2,5]硒二唑衍生物（3a和3b），通过ICP-AES，ESI-MS、1H-NMR、红外光谱和等对四个化合物的结构进行了表征确定。用MTT法检测了3a和3b化合物体外抗肿瘤活性，综上所述，本文所合成了十个新型含硒杂环化合物，其中有的化合物具有广谱的抗肿瘤活性，有的具有特异的细胞选择毒性，并对某些化合物进行了进一步的抗癌机理研究。这些实验结果在一定程度上丰富了硒杂环化合物抗肿瘤活性的研究，具有潜在的应用和开发前景，为临床前抗肿瘤药物的研究奠定了一定的基础。
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【学位授予单位】：暨南大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R96;O627.61

【参考文献】