介孔二氧化硅药物载体的合成及靶向性能初探

发布时间：2018-03-28 07:31

本文选题：介孔二氧化硅　切入点：紫杉醇　出处：《广东药科大学》2017年硕士论文

【摘要】：介孔二氧化硅具有合成工艺简单、结构可调控性好、表面易于修饰、生物相容性好等优势,成为近年研究火热的一种无机载体材料。本研究在经典St?ber合成工艺基础上,采用溴化十六烷三甲基铵(CTAB)、聚丙烯酸(PAA)和碳酸钙(CaCO3)等不同性质的模板剂制备了3种介孔二氧化硅。通过对介孔二氧化硅粒径、电位、孔径、比表面积和比孔容等性质的调节,可实现对肿瘤药物释放的改善。选择抗肿瘤药物紫杉醇为模型药物,制备了载紫杉醇介孔二氧化硅纳米粒(MSN),并表征其理化性质及其在不同pH条件下的体外释放行为。紫杉醇以无定型或分子状存在于介孔二氧化硅中,介孔二氧化硅作为起支撑骨架作用的载体材料,不仅具有良好的载药能力,同时给予给药系统以可控的形态和狭窄的粒径分布,利于在肿瘤靶向部位发挥独特的通透性和滞留效应。在体外释放行为方面,载紫杉醇介孔二氧化硅提高了原料药的溶解度,但其溶出行为尚未达到理想的状态。基于此本研究对载紫杉醇介孔二氧化硅的表面进行脂质修饰,采用近红外荧光成像技术对3种不同的载体的靶向性及大鼠体内药动学进行初步探索,以期为改善药物在体内动力学、在不同靶组织或器官的有效分布提供依据。本文主要内容包括以下几个方面:(1)采用CTAB、PAA或硬模板剂CaCO3合成制备不同空间结构的介孔二氧化硅,通过对水解前驱体、扩孔剂、反应时间、转速、体系pH及模板剂脱除方法等条件的考察,得到粒径大小约为200 nm、形貌完整的介孔二氧化硅载体。并对最终成型的介孔二氧化硅载体进行粒径、形貌及理化性质研究,确定其具有良好的载药性能,为介孔二氧化硅载紫杉醇做了良好的铺垫。(2)对不同载药方式进行考察,确定以载药量高的后载药法载紫杉醇。对载药后介孔二氧化硅进行热分析,结果表明紫杉醇在介孔二氧化硅中以无定型或分子态存在;在不同pH下,比较了原料药和载紫杉醇介孔二氧化硅的溶解度,说明经过介孔二氧化硅的载药,能提高药物溶解度,可能对改善肿瘤部位药物的释放起到积极作用。(3)在介孔二氧化硅载药物的基础上进一步进行脂质修饰,设计比较不同磷脂、助乳化剂、水化液及制备工艺等处方工艺。从透射电镜图可知,在载体外表面包裹一层脂质层后,颗粒分布均匀,无黏连;采用凝胶柱法测得CTAB、PAA和CaCO3三种模板剂制备的载体包封率分别为95.83%、96.36%、93.34%。(4)采用溶血性试验评价载体安全性,三种载体及经修饰后载体均具有较高安全性,作为药物载体,其中CaCO3载体安全性最高。在模拟的肿瘤及正常体内环境下,采用透析袋法进行体外释放试验,初步比较pH为5.0、6.8、7.4时三种载体裹脂质体前后药物释放行为。pH的差异对PTX-MSN的体外释放无影响,而PTX-LMSN的释放随着pH的改变而有所差异,所以推测经脂质修饰后的载体,在肿瘤环境下药物释放较快,可减少毒副作用。(5)对靶向性及药物动力学进行初步评价,采用活体成像技术观察载体在小鼠体内的动态分布过程并采用大鼠尾静脉注射对药动学进行描述。采用罗丹明作为荧光探针,与载紫杉醇制备工艺一致,通过粒径、电位等表征,说明其与载紫杉醇制剂具有一致性,以示踪载体在体内的动态分布过程。根据各时间点荧光成像图,以CaCO3为模板剂制备的载体靶向性较强,而且6 h后各脏器的荧光强弱表明,以CTAB和CaCO3为模板剂制备的介孔二氧化硅表明经脂质修饰后可产生肝靶向作用。以市售注射液(Taxol)为对照,三种自制制剂可加快紫杉醇在体内的分布时间,而以CaCO3为模板剂制备的MSN经脂质修饰后生物利用度高于市售注射液,能达到药物的长循环,有利于药效的发挥,从而降低毒性,提高疗效。
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【学位授予单位】：广东药科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R943

【参考文献】