布洛芬脂肪乳剂的制备及体内外研究

发布时间：2018-03-30 21:43

  本文选题：布洛芬　切入点：脂肪乳剂　出处：《第二军医大学》2014年硕士论文

【摘要】：非甾体抗炎药作为一种常用的解热镇痛药在临床上十分广泛地应用，然而目前非甾体解热镇痛药多以口服制剂运用于临床中，注射制剂相对较少，布洛芬作为安全有效且应用十分广泛的非甾体抗炎药，目前只有近期国外上市的布洛芬精氨酸注射液一种注射制剂应用于临床，但该注射液具有体内代谢清除快，药效不强,给药量大的特点，为此本文研制了被动靶向型制剂布洛芬脂肪乳剂。 首先进行了布洛芬脂肪乳剂的处方及制备工艺研究，本研究选用大豆油和中链油（MCT）1:1的混合油作为油相，采用高压均质法制备布洛芬脂肪乳剂。在进行油相及油相比例、载药量、蛋黄卵磷脂的筛选、均质温度、均质压力及均质次数的单因素考察基础上，确定最佳处方工艺为：油相为10%的1:1的大豆油和中链油混合油；乳化剂为1.2%蛋黄卵磷脂PL-100M；甘油为2.25%；布洛芬脂肪乳剂载药量为2mg/mL。均质工艺为15000psi均质两次。 其次进行了布洛芬脂肪乳剂的理化性质考察，首先建立粒径及药物含量测定方法，其次考察布洛芬脂肪乳剂的灭菌稳定性，包封率以及相分布。实验结果表明布洛芬脂肪乳剂在灭菌前后药物含量、粒径及pH值均无明显变化，显示出良好的灭菌稳定性。在包封率研究中实验结果表明当乳剂pH值小于6，布洛芬脂肪乳剂的包封率满足药典要求，包封率大于80%。在相分布研究中使用高速离心法测定油相药物含量，超滤离心法测定水相药物含量，界面层的药物含量由间接法测定，实验结果表明布洛芬脂肪乳剂的水相药物含量与pH值成正相关关系，即pH值增大水相药物含量升高，油相中的药物含量随pH增大而逐渐降低，界面层药物含量则相对保持在总药物含量的20%左右。 本研究对所制备的不同pH值的布洛芬脂肪乳剂的物理稳定性进行考察，以药物含量、粒径、pH值及水相药物百分含量为指标进行考察。在影响因素实验发现在60℃高温考察期间布洛芬脂肪乳剂的pH值降低，水相药物含量降低，总的药物含量及pH值保持不变。光照因素基本对布洛芬脂肪乳剂的稳定性没有影响。在加速及长期稳定性实验考察期间布洛芬脂肪乳剂同样出现pH值降低，水相药物含量降低，粒径及总的药物含量保持不变的实验结果。 本研究对布洛芬脂肪乳剂的体外释放特性进行研究，使用转篮法对其进行体外释放研究，溶出介质为pH7.4的PBS溶液，结果表明布洛芬脂肪乳剂在体外释放速度快速且基本能完全释放，3h累积释放82.08±1.05%，12h累积释放99.20±0.51%。 在体内药代动力学研究方面，以布洛芬注射液作为参比制剂，进行布洛芬脂肪乳剂药代动力学研究，首先建立血浆药物含量高效液相测定方法，血浆处理方法为蛋白沉淀法，高效液相测定色谱条件为以氟芬那酸标准品为内标，流动相为含0.1%磷酸的乙腈水溶液（60/40；v/v），检测波长为220nm，流速为1mL/min，柱温为30℃。使用药代动力学软件Pksolver按二室模型进行分析得到各项药代动力学参数，结果表明布洛芬脂肪乳剂相对于布洛芬注射液组能使药物体内半衰期（T1/2）延长约1.43倍，药时曲线下面积（AUC）约提高1.57倍，血液平均滞留时间（MRT）约提高1.5倍，同时布洛芬注射液的消除速率（CLz）是布洛芬脂肪乳剂的1.4倍。 本研究进行了布洛芬脂肪乳剂的镇痛、抗炎和解热的药效学研究，以布洛芬注射液作为参比制剂。通过扭体法实验发现在给药2h后布洛芬脂肪乳剂组平均扭体次数只有布洛芬注射液组的一半，布洛芬脂肪乳剂可显著提高镇痛效果。热板法实验研究发现布洛芬脂肪乳剂对提高ICR小鼠的痛阈反应时间作用更强且作用持续时间更长。布洛芬注射液组在给药1h后对提高ICR小鼠痛阈的作用达到最强，给药2h后基本失去提高ICR小鼠痛阈反应时间的作用，而布洛芬脂肪乳剂组在2.5h后对提高ICR小鼠痛阈时间的作用达到最强，此后稍有减弱，在实验观察期间均有提高ICR小鼠痛阈反应时间的作用。在角叉菜胶引起的大鼠急性足肿胀实验中研究发现布洛芬脂肪乳剂和布洛芬注射液均能显著降低大鼠的足跖肿胀率，但是布洛芬脂肪乳剂组在给药后3h、4h时大鼠足肿胀程度明显低于布洛芬注射液组，表现出更强的抗急性水肿炎症的能力。在对LPS诱导SD大鼠发热的解热实验中研究发现布洛芬脂肪乳剂相对于布洛芬注射液对LPS诱导的SD大鼠发热具有更强的抑制作用，给相同剂量条件下给药2h后布洛芬脂肪乳剂的解热效果显著强于布洛芬注射液，布洛芬脂肪乳剂能显著提高解热效果并延长解热作用持续时间。综上，布洛芬脂肪乳剂能显著提高镇痛、抗炎及解热效果及延长作用持续时间。 最后本研究进行了布洛芬脂肪乳剂组织分布及靶向性研究，以布洛芬注射液作为参比制剂，比较布洛芬脂肪乳剂和布洛芬注射液在心、肝、脾、肺、肾组织中分布及在炎症组织中的分布。首先本研究成功建立了小鼠棉球肉芽肿模型。其次建立组织中药物含量高效液相测定方法，色谱条件为使用氟芬那酸作为内标，流动相为含0.1%磷酸的乙腈水溶液（60：40；v/v），检测波长为220nm，流速为1mL/min，，柱温为30℃。组织处理方法采用液液萃取法。最后比较分析药物在组织中分布情况。实验结果表明布洛芬脂肪乳剂具有明显的肝、脾及炎症组织靶向性，在炎症组织中布洛芬脂肪乳剂的药时曲线下面积约为布洛芬注射液的两倍，在肾脏中布洛芬注射液比布洛芬脂肪乳剂有更高的药物浓度，显示布洛芬注射液排泄快速，作用时间短，与药代动力学研究相一致。 综上所述，本研究初步探讨了布洛芬脂肪乳剂的制备、体外理化性质、物理稳定性及体外释放情况，体内的药代动力学，镇痛、抗炎及解热活性及组织分布特性，为其应用于临床奠定了坚实的基础。
[Abstract]:Non - steroidal anti - inflammatory drugs are widely used as a commonly used antipyretic analgesic drug in clinic , however , currently , the non - steroidal anti - inflammatory drugs are used in clinic , and the injection preparation is relatively small , and ibuprofen is used as a safe and effective non - steroidal anti - inflammatory drug , and currently only recently - listed ibuprofen arginine injection for injection is applied to clinic , but the injection has the characteristics of rapid in vivo metabolism clearance , poor drug effect and large dosage . Therefore , a passively targeting drug ibuprofen fat emulsion is developed .

Firstly , the formulation and preparation process of ibuprofen fat emulsion were studied . The mixed oil of soybean oil and medium chain oil ( MCT ) was selected as the oil phase , and the ibuprofen fat emulsion was prepared by high pressure homogenizing method .
the emulsifier is 1 . 2 % yolk lecithin PL - 100 ;
the glycerin content is 2.25 percent ;
The drug - carrying capacity of ibuprofen fat emulsion is 2mg / mL . The homogenizing process is 15000psi homogeneous twice .

The physical and chemical properties of ibuprofen fat emulsion were investigated . First , the method of determination of particle size and drug content was established , and the sterilization stability , encapsulation efficiency and phase distribution of ibuprofen fat emulsion were studied . The results showed that the drug content , particle size and pH value of ibuprofen fat emulsion were not changed obviously , and the entrapment efficiency was more than 80 % .

In this study , the physical stability of ibuprofen fat emulsion with different pH value was investigated . The results showed that the pH value of ibuprofen fat emulsion decreased , the content of water phase decreased , and the total drug content and pH value remained unchanged during high temperature investigation at 60 鈩

本文编号：1687764