基于“分子胶”的新型两亲性嵌段共聚物的高效合成及其纳米胶束化研究

发布时间：2018-03-31 22:06

  本文选题：超分子化学　切入点：二重氢键二聚体　出处：《上海交通大学》2015年博士论文

【摘要】：两亲性嵌段共聚物在水溶液中能自组装形成纳米胶束,在抗癌药物的运输及控制释放体系中有着广泛的应用。合成分子量可控、分子量分布较窄及分子结构与组成可以设计的嵌段共聚物是共聚物研究面临的困难之一,因此,研究探索新型高效的嵌段共聚物合成方法是这一领域研究工作的重要内容之一。本文综述了前人有关嵌段共聚物的合成方法,在以共价连接和以超分子化学作用力连接方式合成嵌段共聚物基础上,本文提出了以二重氢键二聚体“分子胶”引导双二硫键形成的嵌段共聚物合成策略,以超分子化学的思想合成了以共价键方式连接的嵌段共聚物。本文利用“分子胶”的引导作用合成了四种智能型嵌段共聚物:还原敏感性嵌段共聚物PEG-PLA,主动靶向作用的还原敏感性嵌段共聚物FA-CSO-PLA,氧化还原双重敏感性嵌段共聚物PEG-DMTK-SS-PLA,三嵌段共聚物PEG-PLA-PEG/PLA-PEG-PLA,并分别研究了它们自组装胶束的载药性能。主要研究内容和结论概述如下:1)基于二重氢键二聚体“分子胶”体系的引导作用合成嵌段共聚物的方法构建。本文设计合成了一类新型的基于二重氢键配对作用的二聚体“分子胶”体系,以PEG和PLA为聚合物片段,在“分子胶”引导作用下通过双二硫键连接的方式可以高效的连接聚合物片段得到目标嵌段共聚物PEG-PLA。以“分子胶”引导双二硫键形成来合成嵌段共聚物PEG-PLA的合成方法,它不仅仅限于PEG与PLA的共聚,也可以应用于其它聚合物的拼接共聚,所以本文提出了一种新型高效的共聚物合成方法。2)基于“分子胶”的还原敏感性嵌段共聚物PEG-PLA的合成及其自组装研究。采用“分子胶”体系成功合成了四组不同分子量的嵌段共聚物PEG-PLA。PEG-PLA自组装胶束的粒径在34到107 nm之间说明其具有被动靶向肿瘤细胞的功能;PEG-PLA胶束在还原性的DTT刺激作用下可以有效的控制药物释放;通过荧光显微法和流式细胞法对PEG-PLA载药胶束的细胞内吞作用和在细胞内的药物控制释放进行了测定,实验结果说明PEG-PLA载药胶束可以携带药物进入肿瘤细胞并且在细胞内gsh的刺激作用下释放药物至细胞核;最后采用mtt法对peg-pla载药胶束的肿瘤细胞抑制率进行了评价,实验结果说明peg-pla载药胶束在细胞内gsh的刺激作用下可以有效的控制药物释放并抑制癌细胞生长。通过“分子胶”体系合成的具有还原敏感性的嵌段共聚物peg-pla,它在肿瘤细胞固有的gsh刺激作用下peg-pla胶束体系中的二硫键可以发生断裂而达到控制药物释放,“分子胶”体系中的双二硫键赋予了嵌段共聚物peg-pla的还原敏感性,peg-pla可以作为抗癌药物载体具有良好的应用前景。3)基于“分子胶”的嵌段共聚物cso-pla/fa-cso-pla的合成及其自组装研究。采用的“分子胶”体系成功合成了功能性嵌段共聚物cso-pla和fa-cso-pla,采用nmr,ft-ir和gpc对聚合物的结构和分子量进行了表征;cso-pla和fa-cso-pla自组装胶束的cmc值低至0.071和0.045mg.ml-1说明其具有良好的稳定性,以dls和tem对cso-pla和fa-cso-pla自组装胶束的性质进行了表征,胶束的粒径在分别61和100nm为说明其具有被动靶向肿瘤细胞的功能;cso-pla和fa-cso-pla胶束在dtt刺激作用下可以有效的控制药物释放;cso-pla和fa-cso-pla胶束在肿瘤细胞的epr(实体瘤的高通透性和滞留效应)效应下具有良好的被动靶向作用,fa-cso-pla胶束同时还具有叶酸受体介导的主动靶向作用,具有被动和主动靶向协同作用的fa-cso-pla载药胶束具有更高的肿瘤细胞抑制率。通过“分子胶”体系合成的功能性嵌段共聚物cso-pla和fa-cso-pla,它们在肿瘤细胞固有的gsh刺激作用下可以控制药物释放。所以嵌段共聚物cso-pla和fa-cso-pla可以作为抗癌药物载体具有良好的应用前景。4)基于“分子胶”的氧化还原双重敏感性嵌段共聚物peg-dmtk-ss-pla的合成及其自组装研究。通过“分子胶”体系成功合成了四组不同分子量的嵌段共聚物peg-dmtk-ss-pla;peg-dmtk-ss-pla自组装胶束的cmc值低至0.051至0.087mg.ml-1说明其具有良好的稳定性,peg-dmtk-ss-pla空白胶束和载药胶束的粒径分别为55nm和74nm,说明具有被动靶向肿瘤细胞的功能;peg-dmtk-ss-pladox载药胶束在h2o2和gsh刺激作用下可以有效的控制药物释放;peg-dmtk-ss-pla对正常细胞无毒害作用具有良好的生物相容性;peg-dmtk-ss-pla载药胶束可以携带药物进入肿瘤细胞并且在细胞内ros和gsh的双重刺激作用下控制药物释放作用至细胞核抑制肿瘤细胞生长,其与mpeg-pla(无二甲基硫缩酮和二硫键)和peg-pla(具有二硫键而没有二甲基硫缩酮)载药胶束比较具有更好的抑制效果。通过“分子胶”体系合成了具有氧化和还原双重敏感性的嵌段共聚物PEG-DMTK-SS-PLA,它在肿瘤细胞固有的ROS和GSH刺激作用下胶束体系中的二甲基硫缩酮和二硫键可以发生断裂而达到控制药物释放,PEG-DMTK-SS-PLA可以作为抗癌药物载体具有良好的应用前景。5)基于“分子胶”的三嵌段共聚物PLA-PEG-PLA/PEG-PLA-PEG的合成及其胶束化研究采用“分子胶”体系成功合成了不同分子量组合的三嵌段共聚物PLA-PEG-PLA/PEG-PLA-PEG各三组;以嵌段共聚物PEG2000-PLA5000-PEG2000自组装胶束为例研究,胶束的CMC值低至0.022 mg.m L-1说明其具有良好的稳定性,空白胶束和载药胶束的粒径分别为47和84 nm说明其具有被动靶向肿瘤细胞的功能;PEG2000-PLA5000-PEG2000胶束对DTT具有还原敏感作用,说明这一类型的三嵌段共聚物可以在还原敏感性作用用于控制药物的释放。“分子胶”体系中的双二硫键赋予了这一类三嵌段共聚物的还原敏感性,它们具有开发成抗癌药物载体的潜能。
[Abstract]:In this paper , a novel method for synthesizing block copolymer , PEG - PLA and PEG - PLA - PEG - PLA , is synthesized by using molecular glue . cso - pla and fa - cso - pla micelles were synthesized by molecular glue . cso - pla and fa - cso - pla micelles could be used as anti - cancer drug carriers .

【学位授予单位】：上海交通大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914
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本文编号：1692653