含氮杂环化合物的多组份反应合成及其作为荧光探针的研究

发布时间：2018-04-04 12:20

本文选题：多组份反应　切入点：五取代二氢吡咯　出处：《南方医科大学》2015年硕士论文

【摘要】：多组份反应(Multi-component reactions, MCRs)是指起始原料为三个或三个以上、反应产物结构中含有所有原料片断的反应。由于一个MCRs可形成数个甚至十多个化学键,所以MCRs具有原子经济性、高效性、总产率高以及其产物具有结构多样性和复杂性等特点,是符合绿色化学概念的一种理想反应模式。本论文致力于发展合成氮杂环化合物的MCRs以及作为表面活性剂临界胶束浓度(critical micelle concentration, CMC)荧光探针的应用。论文共分五章。第一章为前言,介绍多组份反应和CMC探针的研究背景以及论文的研究意义和目的：第二章为五取代二氢吡咯类化合物的多组份合成；第三章为五取代四氢嘧啶类化合物的多组份反应合成及作为荧光探针测定表面活性剂的CMC；第四章为1-烷基-3-芳基马来酰亚胺类化合物的多组份合成及作为荧光探针测定表面活性剂的CMC；第五章为结论,综述论文的研究结果及意义。第一部分：五取代二氢吡咯类化合物的合成研究背景：吡咯类化合物是一类重要的具有五元内酰胺环的含氮杂环化合物,在天然产物中广泛存在,同时是重要的化工原料,广泛应用于医药、纺织、染料、涂料、化妆品等领域。对吡咯结构进行修饰及改造,可以制备出许多具有抗炎、抗肿瘤、抗HIV、抗老年痴呆等多种生物活性的化合物。因此,发展高效简单的吡咯环衍生物合成方法是多种领域研究的热点。本课题组发展了由丁炔二酸二酯、胺和醛合成五取代二氢吡咯的多组份反应,该反应反应条件温和、产率高。我们还发现该类化合物可以抑制半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶3型(cysteinyl aspartate specific proteinas, caspase-3)的活性,可发展为细胞凋亡的抑制剂。但该多组份反应的底物范围比较窄,本文通过铜催化扩展了底物,使得吡咯环上各个位置既可以连接脂肪基又可以连接芳香基,并且根据实验结果阐明了可能的反应机理。方法：利用四组份反应,先在A试管中加入3 mL甲醇,再加入丁炔二酸二甲/乙酯和芳香族/脂肪族伯胺后室温搅拌30分钟,在B试管中按顺序分别加入伯胺、醛、添加剂水杨酸和催化剂Cu(OAc)2-H2O,试管A和B反应液混合,室温搅拌适当时间。反应完成后,采用制备薄层色谱法,用石油醚-乙酸乙酯(6：1-1：1)作为洗脱剂分离纯化得到所需的产品。结果：(1) 摸索了合成五取代二氢吡咯类化合物的最佳反应条件。(2) 利用四组份反应合成了20个五取代二氢吡咯类化合物。(3) 对20个化合物进行了ESI-MS、1H和13CNMR、元素分析、红外等结构表征。(4) 讨论了该反应可能的机理。结论：(1) 找到了一种能够催化五取代二氢吡咯的催化剂(铜离子),它具有高效、低毒、成本低、对环境友好等优点。(2) 发现添加水杨酸,有利于激活铜离子的催化活性,提高铜离子的催化能力。(3) 铜离子催化的五取代二氢吡咯类化合物的多组份反应,吡咯环上R2和R3位连接的脂肪胺和芳香胺能够任意组合。第二部分：五取代四氢嘧啶的合成及作为表面活性剂临界胶束浓度荧光探针的研究研究背景：荧光化合物以其极高的灵敏度、简单的测定方法在分析领域得到广泛的应用。传统的有机荧光分子在稀溶液中具有很好的发光性能,但在浓溶液中或固体状态时,发光减弱甚至消失,这一现象被称为聚集诱导淬灭效应(aggregation caused quenching, ACQ), ACQ极大地限制了这些荧光化合物的应用范围。2001年,香港科技大学唐本忠院士课题组发现硅杂环戊二烯(silole)在溶液中不发光,但聚集时却发光的奇特现象,他们将这个奇特的现象称为聚集诱导发光(aggregation-induced emission, AIE)。 AIE现象的发现,从根本上解决了由于ACQ效应所导致的应用局限性。嘧啶类化合物是一类非常重要的六元氮杂环化合物,该类化合物除具有广泛的生物活性外,还被用作重要的合成中间体,一直是有机化学和药物化学研究的重点。朱秋华教授近期发展了一种高效、简单的选择性合成新型C-6位未被取代的五取代四氢嘧啶(pentasubstituted tetrahydropyrimidines, THPs)类化合物,并且发现该类化合物具有很强的AIE性质,可作为一类新颖的荧光材料,其应用前景广阔。表面活性剂是指加入少量能使其溶液体系的界面状态发生明显变化的物质。表面活性剂分子结构具有两亲性：一端为亲水基团,另一端为疏水基团,在溶液的表面能定向排列。表面活性剂通常可分为离子型表面活性剂(包括阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂以及两性表面活性剂)和非离子型表面活性剂。临界胶束浓度(critical micelle concentration, CMC)是指随着浓度的增加,表面活性剂溶液一些物理化学性质(如密度、电导率、表面张力、渗透压、界面张力等)在某一浓度或某一极狭窄的浓度范围内会发生质的变化,这个浓度就叫做临界胶束浓度。测定CMC的方法主要有：表面张力法、电导率法、光散射法、荧光光谱法。其中,由于荧光光谱法具有高灵敏性、操作简便、低费用等优势,而受到广泛的关注。CMC荧光测定法是基于有机荧光探针在浓度大于CMC的表面活性剂溶液中和在浓度小于CMC的表面活性剂溶液中具有明显不同的荧光性质。可根据荧光探针在胶束和在溶液中荧光强度的相对强弱,将荧光探针分为两大类,即Ⅰ型和Ⅱ型探针。Ⅰ型探针为在胶束中的荧光强度比在溶液中的荧光强度强的探针,其对应CMC的荧光强度为最弱处的拐点,是turn-off探针。而Ⅱ型探针则为在胶束中的荧光强度比在溶液中的荧光强度弱的探针,其对应CMC的荧光强度为最强处的拐点,是turn-on探针,肉眼可视,远比Ⅰ型探针灵敏。但报道的CMC荧光探针均为Ⅰ型。本课题组将THPs发展成了灵敏可视的Ⅱ型CMC荧光探针,并建立了一种操作简单、准确度高的样品配制方法。本文研究THPs结构对CMC测定值及灵敏度的影响。方法：按本组报道的五组份反应合成方法设计合成THPs,即以丁炔二酸二酯、胺1、甲醛、胺2、芳香醛为原料,以尿素作为催化剂,合成THPs。然后按照本课题组报道的CMC测定法测定表面活性剂十二烷基硫酸钠(SDS)、十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)、3-[3-(胆酰胺丙基)二甲氨基]丙磺酸内盐(CHAPS)的CMC值。结果：(1) 按本组报道的五组份反应合成方法设计合成了16个五取代四氢嘧啶类化合物,其中除THP-1、THP-2、THP-4、THP-9外,都是新的化合物。(2) 对已报道的4个化合物进行1H结构表征,对新的化合物进行了ESI-MS,1H和13C NMR,元素分析、红外等结构表征。(3) 按照本课题组报道的CMC测定法测定表面活性剂十二烷基硫酸钠(SDS)、十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)、3-[3-(胆酰胺丙基)二甲氨基]丙磺酸内盐(CHAPS)的CMC值。结论：(1) 所合成的16种THPs均可以用作CMC荧光点亮探针。(2) THPs的结构对CMC值没有明显的影响,但对THPs检测CMC的灵敏度有很大的影响。(3) 发现4-CF3基团可以有效地提高五取代四氢嘧啶类化合物测定CMC的灵敏度,使THPs检测CMC的浓度降低到0.7μM。第三部分：1-烷基-3-芳基马来酰亚胺类化合物的合成及其作为表面活性剂CMC荧光探针的研究研究背景：马来酰亚胺是一类重要的含氮五元杂环化合物,马来酰亚胺衍生物在很多天然产物中广泛存在,并具有广泛的生物活性,如抗细菌、抗病毒等。除了应用于生物医学领域,马来酰亚胺作为一个有效的荧光团,被广泛应用于功能发光材料的制备。我们在发展合成杂环化合物的多组分反应过程中,发现1-脂肪基-3芳香基取代马来酰亚胺具有很强的AIE特性,并且也可以用作荧光点亮CMC荧光探针。方法：用丁炔二酸二甲酯与胺1在乙醇中反应10-30分钟后再加入胺2摇匀,室温下搅拌至反应完全(TLC监测)。反应完成后用薄层层析法分离纯化产物,用展开剂石油醚-乙酸乙酯(10：1-6：1)洗脱,所得产物1-烷基-3-芳基马来酰亚胺类化合物,产率为20-75%。采用荧光法,利用所合成的1-烷基-3-芳基马来酰亚胺类化合物测定表面活性剂十二烷基硫酸钠(SDS)、十二烷基磺酸钠(SDSN)的CMC值。结果：(1) 利用三组份反应合成了10个1-烷基-3-芳基马来酰亚胺类化合物。(2) 对10个化合物进行了ESI-MS、1H和13C NMR,元素分析、红外等结构表征。(3) 按照本课题组报道的CMC测定法测定表面活性剂十二烷基硫酸钠(SDS)、十二烷基磺酸钠(SDSN)的CMC值。结论：(1) 证实了所合成的1-烷基-3-芳基马来酰亚胺类化合物具有AIE性质。(2) 可用作新的Ⅱ型CMC荧光探针,用于测定不同阴离子型表面活性剂的CMC。同THPs一样具有灵敏度高、肉眼可视等优势。(3) 发现3-位芳香取代基含给电子基团时,有利于提高1-烷基-3-芳基马来酰亚胺类化合物测定表面活性剂CMC值的灵敏性。
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【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914.5

【参考文献】