盐酸二甲双胍口服制剂的体外溶出及在比格犬体内的相对生物利用度研究

发布时间：2018-04-15 23:17

本文选题：二甲双胍 + 肠溶制剂　；参考：《河北医科大学》2016年硕士论文

【摘要】：固体制剂的生物等效性和体外溶出试验是评价制剂质量一致性的两个基本方法。如果药物的体外溶出和体内吸收之间能建立好的相关性,则可通过体外溶出数据预测药物的体内吸收,不仅能够降低制剂的生物不等效风险,而且能节约资源,并大幅提高药品研发效率。本研究以盐酸二甲双胍为模型药物,进行了不同释放速率的盐酸二甲双胍口服制剂的体外溶出及其在比格犬体内的相对生物利用度研究。目的:采用体外溶出方法和比格犬体内试验评价市售盐酸二甲双胍口服制剂的质量,比较不同剂型间的相对生物利用度。对生物不等效风险较高的肠溶制剂进行餐前和餐后生物等效性研究,为临床合理用药提供参考,同时寻找可以区分肠溶制剂内在质量的体外溶出方法。方法:1采用转篮法,测定具有不同释放速率特征的市售盐酸二甲双胍制剂在不同溶出介质中的溶出曲线;选取其中4种制剂(速释片A、肠溶胶囊B、印度产缓释片C和国产缓释片D),根据简化四交叉试验设计,分别给12只健康比格犬喂服各制剂500 mg,洗脱期为7 d,用HPLC-UV法测定二甲双胍的血药浓度,采用非房室模型法计算各制剂的药代动力学参数,并进行相对生物利用度评价。2采用转篮法测定7种盐酸二甲双胍肠溶制剂在4种不同pH值溶液中的溶出曲线。选择其中体外溶出特征差异显著的3种制剂,采用三制剂三周期交叉试验设计,分别于空腹和餐后给6只比格犬喂服盐酸二甲双胍肠溶制剂各500 mg,考察其体内生物等效性,并观察食物对制剂吸收的影响。结果:1不同释放速率的盐酸二甲双胍制剂的体外溶出结果所考察的盐酸二甲双胍速释片、肠溶胶囊和缓释剂型的体外溶出结果均满足各制剂项下的质量标准,其中3种盐酸二甲双胍缓释制剂溶出曲线的相似因子f2均大于50。2不同释放速率盐酸二甲双胍口服制剂在比格犬体内的相对生物利用度结果所考察的速释片(a)、肠溶胶囊(b)、印度产缓释片(c)和国产缓释片(d)在12只比格犬体内的主要药动学参数为:tmax为(1.18±0.45)、(2.11±0.96)、(1.95±0.65)和(2.48±1.04)h,cmax为(17.7±7.2)、(12.91±7.13)、(6.96±1.91)和(7.14±2.06)μg·ml-1,auc0-24h为(58.30±18.70)、(48.75±24.16)、(35.21±9.61)和(40.59±13.56)μg·h·ml-1。以auc0-24h计,制剂b、c、d相对于制剂a的平均相对生物利用度分别为(87.18±34.46)%、(68.23±19.83)%和(73.93±19.45)%。3盐酸二甲双胍肠溶制剂体外溶出度结果所考察的肠溶制剂在ph1.2和ph4.5的溶出介质中都几乎不释放,2h累积溶出度小于10%;其中三种制剂(i、j和k)在ph6.0和ph6.8磷酸盐缓冲液中的释放曲线有显著性差异,但在ph6.8磷酸盐缓冲液中45min内释放均达75%以上,三种制剂两两之间的相似因子f2均小于50。4盐酸二甲双胍肠溶制剂的生物等效性试验结果6只健康比格犬空腹口服500mg盐酸二甲双胍肠溶制剂i、j和k后的主要药动学参数如下:tmax为(1.63±0.86)、(1.96±0.90)和(2.83±1.66)h,cmax为(15.87±9.30)、(18.06±6.96)和(13.49±10.42)μg·ml-1,auc0-24h为(48.79±26.98)、(71.18±49.73)和(46.74±17.88)μg·h·ml-1。餐后试验由于血药浓度较低,无法计算药动学参数。三种制剂空腹试验下两两比较的相对生物利用度分别为(148.3±38.4)%(j/i),(121.1±77.2)%(k/i)和(83.2±46.8)%(k/j)。按照2010版药典的等效性判断标准,三种制剂两两之间都不具生物等效性。结论:1盐酸二甲双胍速释片在比格犬体内的生物利用度明显优于肠溶胶囊和缓释片。2盐酸二甲双胍肠溶制剂的体外溶出和体内吸收都存在较大差异,是生物不等效风险高的品种,应加强该类制剂的质量一致性评价。3食物可显著影响盐酸二甲双胍肠溶制剂在比格犬体内的吸收,空腹服用时的生物利用度更高,尤其是肠溶片,因此该类药物应该空腹服用。4 pH6.0的磷酸盐溶液中的体外溶出结果可在一定程度上反应二甲双胍肠溶制剂的体内吸收情况,但尚需进行充分的体内外相关性研究。
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【学位授予单位】：河北医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R965

【参考文献】