一种新型三联苯衍生物的纳米混悬液的制备及体内外评价

发布时间：2018-04-18 18:21

本文选题：H2 + 纳米混悬液　；参考：《山东大学》2014年硕士论文

【摘要】：在实验室新合成的三联苯衍生物中,3,4,3"-三羟基三联苯(H2)显示了最好的抗恶性细胞增殖的活性,它作用于乳腺癌细胞MDA-MB-435细胞的IC501μM, H2的抗肿瘤作用机制是通过抑制DNA拓扑异构酶影响相关基因表达,诱导细胞G2/M期停滞和凋亡,从而抑制肿瘤生长。H2虽具有较强的体外抗肿瘤细胞增殖的活性,但其几乎不溶于水的性质阻碍了它的进一步研究,找到一种能有效提高H2溶解度的给药系统是解决此问题的关键。本研究考察了微射流均质技术和纳米沉淀法相结合制备H2纳米混悬液(H2nanosuspensions, H2-NSP)的制备工艺,以粒径和粒径分布为考察指标,考察了沉淀温度、搅拌速度、均质压力及循环次数对H2-NSP粒径的影响,考察了不同种类和用量的表面活性剂对H2-NSP粒径、Zeta电位及稳定性的影响,确定了最佳制备工艺。最佳处方及制备工艺如下：称取0.1g H2完全溶解于5mL丙酮,在冰水浴、900rpm不断搅拌的条件下,将此溶液缓慢滴加到含有0.08%(w/v)的泊洛沙姆188,0.08%(w/v)卵磷脂和0.05%(w/v)抗坏血酸的水溶液中,600rpm室温下继续搅拌2h,得到初级的纳米混悬液。将此混悬液用微射流均质机在200bar和600bar压力下分别均质2次,再在1600bar均质12次,得到最终的H2纳米混悬液即H2-NSP。为了提高所制备H2-NSP的贮存稳定性,将其进行了冷冻干燥处理,以外观、色泽、再分散性为评价指标,筛选了冻干保护剂的种类和用量。最终确定冻干工艺为：将H2-NSP加入5%(w/v)的甘露醇后,分装于10mL西林瓶中(3mL/瓶),在-80℃超低温冰箱中预冻24h,在冷冻干燥机中冻干48h,即得到H2-NSP的冻干粉末。粒径和zeta电位测定结果显示,H2-NSP粒径为201.7+5.87nm,多分散系数为0.17+0.018；冻干之后粒径略有增大,多分散系数略有增大；冻干前后zeta电位均在-20mV之下,无明显变化；差示扫描量热分析和X射线粉末衍射分析结果显示,H2-NSP冻干粉末制备过程没有改变药物的晶型。溶解性质结果显示,H2-NSP显著提高了药物的溶解度和溶出速率,饱和溶解度为1.46ug/ml;在120min时,H2原料药和H2-NSP的溶出百分数分别为7.16%和93.5%。初步稳定性考察显示,H2-NSP短期贮存粒径就有明显的增加,制备成冻干粉末后储存3个月粒径无显著变化；H2-NSP化学稳定性考察结果显示,在测定时间内,4℃储存药物含量无明显变化；25℃储存药物含量明显下降,这说明低温会抑制药物的氧化作用。研究了H2-NSP和H2-Sol对大鼠尾静脉注射后的药动学特征,血药浓度-时间曲线显示,注射H2-Sol后,具有较低的血浆药物初始浓度(1.51μg/ml)且药物从血液中消除也很快；而H2-NSP则有显著不同,具有较高的药物初始浓度(3.29μg/ml),是注射H2-Sol后血浆药物初始浓度的2倍多,且每个测定时间点的血药浓度高于H2-Sol,在血液中停留时间长于H2-Sol。药物学参数计算结果显示,H2-NSP组和H2-Sol组的血药浓度-时间曲线下面积(area under the curve of plasma drug concentration-time, AUC)分别为5.183mg/L*h和1.094mg/L*h;血液中的平均滞留时间(mean retention time, MRT)分别为2.832h和0.997h。这说明纳米混悬液对H2药物动力学过程有显著的影响,不仅可增大血药浓度,从而提高药物的生物利用度,而且能延长药物在体内的作用时间,从而有助于提高药物的疗效。小鼠组织分布研究显示：注射H2-Sol后H2在各组织中分布比较平均,注射H2-NSP后药物较多分布于肝和肺,其他组织较少；注射H2-NSP后在各组织中的初始浓度都高于H2-Sol,且较快地从组织中清除,从而避免了药物在组织中蓄积造成的毒性作用。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R943

【参考文献】