CYP3A4、CYP3A5、MDR1和PXR基因多态性与五酯胶囊对他克莫司增效作用的相关性研究

发布时间：2018-04-26 07:36

本文选题：CYP3A + MDR1　；参考：《南方医科大学》2017年硕士论文

【摘要】：研究背景和目的他克莫司(tacrolimus,FK506)由于疗效确切、副作用少,目前正逐渐成为临床首选的的免疫抑制剂。我们课题组在国内外首次发现五酯胶囊(WZC)能显著性提高他克莫司血药浓度。大量的研究均证实CYP3A5*3基因型与他克莫司血药浓度强烈相关。对于CYP3A4*18B、MDR1、PXR的基因多态性对他克莫司药动学的影响,目前研究意见并不一致。有很多体外实验证实了 WZC是通过抑制CYP3A和P-gp来提高他克莫司C0。然而WZC与他克莫司的相互作用是否与CYP3A、MDR1、PXR等基因多态性相关,目前尚未见深入报道。本论文在肾移植患者中回顾性研究CYP3A、MDR1和PXR基因多态性与WZC对他克莫司增效作用的相关性。研究方法连续服用五酯胶囊36个月的患者74人为WZC(+)组,未服用五酯胶囊的患者 96 人为 WZC(—)组。对于 CYP3A4*18B、CYP3A5*3、MDR1 1236CT、MDR12677GT/A、MDR1 3435CT基因型,使用的检测方法为聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)法;通过直接测序法测定PXR 7635AG(rs6785049)和PXR24381AC(rs1523127)基因多态性;通过 ASPCR(Allelic Special-Touch Down PCR,特异性等位基因聚合酶链反应)方法测定PXR 6碱基缺失(rs3842689)基因型。他克莫司C0的检测方法使用化学发光微粒子免疫分析技术(Chemiluminescence Microparticle Immunno Assay,CMIA)。采用SPSS 20.0软件分析统计数据。通过Kolmogorov-Smirnov方法来进行正态性检验。以x±s表示符合正态分布的计量资料;采用两独立样本t检验进行两组间比较。以中位数(P25,P75)表示非正态分布的计量资料;采用Mann-WhitneyU检验进行两组之间的比较。以率表示计数资料;采用χ2检验或者Fisher确切性检验进行两组之间的比较。采用协方差分析考察组间他克莫司C0/D的差异,以用药0个月时他克莫司C0/D和红细胞计数(RBC)作为协变量。分析各因素与他克莫司C0/D的相关性采用Spearman' s correlation方法。结果协方差分析时,研究期间WZC(+)组他克莫司C0/D显著高于WZC(—)组(P0.001)。对于CYP3A5*3基因型,用药1个月时,WZC(+)组GG基因型患者他克莫司C0/D值显著高于WZC(—)组同基因型患者(P=0.022),用药3个月～3年时无明显差异(P0.05);用药1个月～3年时,WZC(+)组患者GA/AA基因型他克莫司C0/D值显著高于WZC(—)组同基因型患者(P0.001)。对于PXR 7635GA基因型,在WZC(+)组中,用药3个月～2年时,GG型患者他克莫司C0/D均显著高于GA/AA型(P0.05);单独使用他克莫司时,PXR7635 GA基因多态性对他克莫司C0/D无明显影响。用药1个月～3年,CYP3A4*18B、MDR1 1236CT、MDR1 2677GT/A、MDR1 3435CT、PXR 6 碱基缺失、PXR 24381AC不同基因型患者他克莫司C0/D无显著性差异。采用Sperman's correlation分别分析各因素与他克莫司血药浓度/剂量(C0/D)值间的相关性,在 WZC(-)组中,性别、CYP3A4*18B、CYP3A5*3、MDR12677GT/A、ALT、RBC、Hb与他克莫司C0/D相关;在WZC(+)组中,与他克莫司C0/D相关的因素只有PXR7635GA。结论1、WZC能显著性提高CYP3A5*3GA/AA型患者他克莫司C0/D,而对CYP3A5*3GG型患者没有显著影响。2、合并使用WZC时,PXR 7635 GA突变与他克莫司C0/D降低有关;3、合并使用 WZC 时,CYP3A4*18B、MDR1 1236CT、MDR1 2677GT/A、MDR13435CT、PXR6碱基缺失、PXR24381AC基因多态性与他克莫司C0/D无相关性。
[Abstract]:The study of CYP3A , MDR1 and PXR gene polymorphisms and the correlation between the polymorphism of CYP3A , MDR1 and PXR in patients with renal transplantation showed that the polymorphism of CYP3A , MDR1 and PXR was associated with the increase in the concentration of CYP3A , MDR1 and PXR . Statistical data was analyzed by SPSS 20.0 software . The positive state test was carried out by the Kolmoo - Smirnov method . The comparison between the two groups was performed by using the Mann - Whitney U test . The difference between the two groups was analyzed by using the Mann - Whitney U test . The covariance was used to analyze the difference between the two groups . The covariance was used to analyze the difference between the two groups . In WZC ( + ) group , there was no significant difference between patients with GG genotype in WZC ( + ) group than that in WZC ( - ) group ( P = 0 . 022 ) . The PXR 7635 GA mutation was related to the reduction of co / D in Kamox C0 / D ; 3 . When WZC was used , CYP3A4 * 18B , MDR1 1236CT , MDR1 2677GT / A , MDR13435 CT , PXR6 base deletion , PXR24381AC gene polymorphism were not related to the comostat C0 / D .

【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R969

【参考文献】