神经元NAD水平下降对神经元—星形胶质细胞代谢耦联的影响

发布时间：2018-04-26 20:47

  本文选题：NAD + 神经元　； 参考：《浙江大学》2017年硕士论文

【摘要】：大脑是能量需求非常大的一个器官。为满足大脑在不同状态下的代谢需求,星形胶质细胞与神经元建立了广泛的物质代谢交流,如"谷氨酸-谷氨酰胺循环"及"乳酸穿梭"。尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)广泛参与到这个代谢交流当中。研究发现,老年小鼠脑内以及在脑冰冻伤、脑缺血等情况下,NAD水平明显降低。与NAD表达变化相同,在老年、脑损伤等生理病理状态下,脑内的代谢也会发生变化。而神经元NAD水平的下降,会对神经元-星形胶质细胞代谢耦联产生何种影响,现在尚不清楚。FK866是NAD补救合成途径的限速酶—尼克酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)的高度特异性的抑制剂。我们利用侧脑室给药FK866,模拟生理及病理情况下NAD水平降低。利用核磁共振(NMR)这一个经典的代谢检测手段,采集和分析氢谱获得脑内小分子的代谢水平,同时通过给予特定位点稳定同位素13C标记的、能够分别被神经元(如乳酸)和星形胶质细胞(如醋酸)摄取的碳源,采集和分析碳谱,检测来自13C标记的代谢产物,评价神经元或星形胶质细胞的代谢能力并探索这些代谢变化所带来的后果。我们发现即使是轻度的NAD水平下降也可以改变神经元-星形胶质细胞间的代谢耦联。轻度的NAD水平下降会破坏谷氨酸-谷氨酰胺循环,并增加乳酸穿梭。更重要的是,轻度的NAD下降会增加神经元对缺血性损伤的易感性。早期补充NAD可以逆转这种神经元-星形胶质细胞间的代谢耦联的变化,并对脑缺血进行保护。
[Abstract]:The brain is an organ that requires a lot of energy. In order to meet the metabolic needs of the brain in different states, astrocytes and neurons have established a wide range of substance metabolism exchanges, such as "glutamate-glutamine cycle" and "lactate shuttle". Nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) is widely involved in this metabolic communication. It was found that the level of NAD decreased significantly in the brain of the aged mice as well as under the conditions of cerebral freezing injury and cerebral ischemia. With the same changes of NAD expression, metabolism in the brain changes in the old age, brain injury and other physiological and pathological states. However, it is not clear that the decrease of neuronal NAD level will affect the neuron-astrocyte metabolic coupling. FK866 is a highly specific inhibitor of nicotinamide phosphate ribonucleosyltransferase (nap), which is the rate-limiting enzyme of NAD rescue synthesis pathway. FK 866 was administered to the lateral ventricle, and the level of NAD was decreased under the simulated physiological and pathological conditions. Using nuclear magnetic resonance spectroscopy (NMR), a classical metabolic detection method, hydrogen spectra were collected and analyzed to obtain the metabolic level of small molecules in the brain, and at the same time, the stable isotope 13C labeled by a specific site was given. Carbon sources that can be ingested by neurons (such as lactic acid) and astrocytes (such as acetic acid), and carbon spectra are collected and analyzed to detect metabolites from 13C-labeled cells. Evaluate the metabolic capacity of neurons or astrocytes and explore the consequences of these metabolic changes. We found that even a slight decrease in NAD levels changed the metabolic coupling between neurons and astrocytes. A slight decrease in NAD levels destroys the glutamate-glutamine cycle and increases lactate shuttles. More importantly, a slight decrease in NAD increases neuronal susceptibility to ischemic damage. Early NAD supplementation can reverse the metabolic coupling between neurons and astrocytes and protect cerebral ischemia.
【学位授予单位】：浙江大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R96

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