磺酰胺类微管蛋白抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究

发布时间：2018-05-22 19:35

  本文选题：抗肿瘤 + 微管蛋白抑制剂　； 参考：《浙江大学》2014年硕士论文

【摘要】：微管是细胞骨架的主要组成部分,具有维持细胞形态、促进细胞分裂等多种生物学功能。小分子抑制剂能通过抑制微管蛋白动力学使细胞分裂中止于有丝分裂期,诱导细胞凋亡,从而引起肿瘤萎缩或坏死；另外破坏了微管组成的细胞骨架将导致血管内皮细胞的裂解,最终导致肿瘤组织发生出血性坏死。由于微管在肿瘤细胞分裂增殖和生长发育过程中具有极其重要的作用,使得微管成为抗肿瘤药物研究的重要靶点之一。目前发现的徽管蛋白三个结合位点中,由于秋水仙碱位点结合口袋体积较小,更适合开展结构简单的小分子抑制剂的研究。本论文以已进入临床Ⅱ期试验的磺酰胺类化合物E7010和E7070为先导化合物,综合考虑该类化合物的构效关系及其与微管蛋白秋水仙碱位点的结合模式,根据药物设计基本原理,对磺酰胺连接链两端的疏水平面环进行结构改造,同时在磺酰胺连接链NH上引入不同取代基,设计并合成了A、B两个系列共56个新型小分子磺酰胺类衍生物。体外抗肿瘤活性研究显示,A系列中含氨基酸酯、酰胺或脲结构的磺酰胺类化合物对A549和HCT116细胞株显示了较强的肿瘤抑制活性(IC_(50)=0.06～0.53μM),其中4个化合物优于阳性对照E7070的测试活性；B系列中只有2个化合物表现了与阳性对照相近的中等活性水平,其余化合物抗肿瘤活性不甚理想。以上为进一步研发抗肿瘤化合物提供了实验和理论依据。
[Abstract]:Microtubule is the main component of cytoskeleton and has many biological functions, such as maintaining cell morphology and promoting cell division. Small molecular inhibitors can inhibit the kinetics of tubulin to stop cell division in the mitotic phase, induce apoptosis, resulting in tumor atrophy or necrosis. In addition, destroying the cytoskeleton of microtubules will lead to the cleavage of vascular endothelial cells and eventually to hemorrhagic necrosis of tumor tissue. Microtubules play an important role in the process of cell division, proliferation, growth and development, so microtubules have become one of the important targets of antitumor drugs. Among the three binding sites, colchicine binding pocket is more suitable for the study of small molecular inhibitors with simple structure. In this paper, the sulfonamide compounds E7010 and E7070, which have entered the phase 鈪，

本文编号：1923343