新型甾体杂环类化合物的构建及其抗肿瘤活性研究

发布时间：2018-10-14 17:06

【摘要】：甾体类化合物作为一类具有多环骨架结构的药物分子,在维持正常的生理机能和疾病治疗方面发挥着极其重要的作用。基于甾体的新药研发一直以来是新药研发的热门领域,近年来取得了长足进展,超过300余种甾体类化合物被应用于临床用于疾病的治疗。构建具有结构新颖性和多样性的甾体类化合物及其生物活性评价是甾体新药研发领域的热点。其中,甾体杂环类化合物的构建是甾体化学修饰的热点,通过在甾体骨架结构式引入杂环骨架结构可丰富甾体类化合物的种类,增加其结构新颖性、复杂性和多样性,同时赋予其新的或改善的生物学活性,为甾体新药研发打下了基础。本论文的工作包括以下几个方面(化合物编号前的I,II,III,IV,V和VI为该化合物所在章节编号):1、通过甾体烯基丙二腈与靛红衍生物的串联Aldol/环化反应构建2个系列结构新颖的甾体螺吡喃吲哚酮类化合物。通过一锅串联反应构建了一个C-C单键、一个C-O键、一个季碳手性中心和一个螺环环系。在该系列化合物中,化合物Ⅱ-6a表现出广谱的肿瘤细胞增殖抑制活性和对正常细胞较低的毒性。进一步的机制研究表明,化合物Ⅱ-6a主要通过诱导升高ROS来介导肿瘤细胞凋亡。急性毒性试验表明,化合物Ⅱ-6a在高剂量下对受试动物也没有显著的毒性。体内抗肿瘤试验结果显示化合物Ⅱ-6a亦具有良好的抗肿瘤活性。化合物Ⅱ-6a良好的体内体外抗肿瘤作用和低毒性使其可作为先导化合物进一步开发成新型甾体类抗肿瘤药物。2、在甾体不饱和酮结构基础之上,以1,3-偶极环加成反应为关键步骤构建了2个系列具有结构新颖性和复杂性的甾体螺吡咯啉吲哚酮类化合物,该环加成反应具有高度的化学选择性、区域选择性和非对应选择性。该系列化合物中,化合物Ⅲ-3g对SMMC-7721表现出最好的抑制作用(IC50=0.71μM),是5-FU活性的14倍。化合物III-3n和III-9d浓度依赖性的方式阻滞MGC-803细胞生长在G2/M期、诱导MGC-803凋亡。分子对接结果显示化合物III-9d与MDM2抑制剂Nutlin-2结合在相同的活性位点,与Lys94和Thr101残基有氢键相互作用。3、基于甾体烯基丙二腈与芳香醛的串联反应构建了两大类甾体二烯酰胺类化合物,并基于甾体二烯酰胺的进一步串联反应合成了结构新颖的甾体β-内酰胺类化合物。所合成的甾体二烯酰胺和β-内酰胺类化合物均表现出良好的肿瘤细胞生长抑制活性。化合物Ⅳ-4d-e和Ⅳ-4j-k对胃癌细胞系MGC-803表现出了良好的抑制作用(IC500.6μM);化合物Ⅳ-10a和Ⅳ-10b分别对SMMC-7721和MGC-803表现出明显的抑制作用(IC50分别为0.53和0.46μM);化合物Ⅳ-10b能够浓度依赖性的引起MGC-803细胞凋亡和细胞形态改变,同时伴随线粒体膜电位的降低。4、报道合成的甾体二聚体Ⅴ-3对多种不同来源的癌细胞系具有显著的增殖抑制作用,但对正常肝细胞系L-O2和GES-1也具有一定毒性。化合物Ⅴ-3能够浓度和时间依赖性的阻滞EC109细胞生长在G2/M期并诱导EC109细胞凋亡,同时伴随细胞形态的改变。化合物Ⅴ-3能够裂解MDM2、上调p53表达、促进细胞色素c释放、活化caspase-9/-3,最终诱导肿瘤细胞凋亡。5、利用分子杂合原理,将去氢表雄酮与活性骨架结构拼接设计了一系列具有肿瘤生长抑制活性的甾体杂合体。通过构效关系研究发现,含有靛红骨架结构的化合物Ⅵ-12a-h能够选择性的抑制LSD1高表达的SH-SY5Y肿瘤细胞系(IC5020μM),其中化合物Ⅵ-12g表现出最好的抑制活性(IC50=4.06μM);化合物Ⅵ-12a-h的细胞毒活性与其对LSD1的抑制作用呈现相关性;分子对接结果显示,化合物Ⅵ-12g与LSD1活性位点形成多种相互作用,甾体骨架占据LSD1活性位点处的管状疏水空腔。化合物Ⅵ-12g以浓度依赖性的方式阻滞肿瘤细胞生长在G2/M期并明显诱导肿瘤细胞凋亡,同时伴随着线粒体膜电位的降低。此外,基于结构简化策略设计了一系列非甾体类靛红/三氮唑杂合体Ⅵ-16a-h,其中化合物Ⅵ-16a对多种癌细胞系表现出较好的抑制作用,与5-FU相当。进一步的机制研究表明:化合物Ⅵ-16a通过抑制LSD1和作用于内外源性凋亡通路诱导癌细胞发生凋亡且能抑制MGC-803细胞转移。本文首次报道基于甾体的LSD1抑制剂。
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【学位授予单位】：郑州大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R914;R96
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本文编号：2271071