载卡巴他赛的PCL6500-PEG5000纳米胶束抗乳腺癌肺转移的研究

发布时间：2018-10-23 20:33

【摘要】：目前,在女性的癌症死亡病例当中,乳腺癌占有很大的比例,其较高的死亡率主要是因为乳腺癌细胞拥有较高的转移性。据报道,90%以上的乳腺癌患者晚期都会发生肿瘤转移,最常见的是肺部转移。因此在治疗乳腺癌时有效地抑制肿瘤细胞转移就显得意义重大。本文采用的方案是构建一种高分子纳米载药系统对抗癌药物进行包载,实现药物对肿瘤原发部位和转移灶的靶向治疗。在实验开始阶段我们建立了高效液相色谱法对卡巴他赛进行体外分析。通过全波长扫描我们选定了最适合的检测波长230 nm;查阅文献并经过实际实验摸索确定最终的液相色谱条件;该检测方法专属性良好,辅料的引入不会对峰形和峰位产生干扰;在不同的药物浓度条件下的回收率均在95%～105%之间,表明了辅料同样不会影响药物含量的测定;在1μg/mL-400 μg/mL药物浓度范围内,药物浓度与液相色谱峰面积存在良好的线性相关,相关系数R2=0.99991;日间进样和日内进样结果的精密度都达到方法学要求,RSD值均小于2%,表明测定方法稳定;药物含量测定结果与标示的理论浓度比值在99.36%～102.78%之间,测量准确度较高。通过众多的方法学验证性实验证明了所建立的高效液相色谱法体外分析卡巴他赛的可行性良好。选用聚乙二醇(PEG)进行修饰的聚己内酯(PCL) (PCL6500-PEG5000)做为载体材料,采用薄膜水化超声法对抗癌药卡巴他赛(Cabazitaxel)进行了包载,形成载药纳米胶束(PCM)。在体外对纳米胶束的粒径、电位、形态、包封率、载药量、释药行为、血液中的分散稳定性进行考察。结果显示:制备的PCM表面圆整均一,在水溶液中的强度平均粒径50.13±11.96nm,分布PDI为0.256,带有负电荷(-2.03 ±0.12 mV);对药物卡巴他赛的包封率高达97%,表明模型药物能够被载体系统很好地包载;将PCM分散在pH7.4缓冲盐中,随时间变化,粒径在24 h内变化不超过24 nm;对分散在pH7.4和pH5.0两种PBS的纳米聚合物胶束的包封率按时间点进行测定,结果显示包封率并未随时间改变,均在97%左右,说明药物能够在血液循环系统中稳定存在而不会提前将药物泄漏。选用高转移性的4T1乳腺癌细胞作为用药对象,分别考察了载药纳米胶束和卡巴他赛注射液对细胞毒性、细胞摄取和肿瘤细胞侵袭迁移能力的影响。结果表明:肿瘤细胞能够对纳米聚合物胶束大量摄取,共定位结果显示富集在细胞质中。在极低的药物浓度(10ng/mL)下,肿瘤细胞的侵袭和迁移活动就能被很好地抑制,卡巴他赛注射液组的细胞只有9.25%迁移到Transwell膜的另一面和89.1%的侵袭抑制,而PCM抑制了 91%以上的细胞迁移和90%的细胞侵袭。表明了PCM能够对乳腺癌细胞的转移产生显著的抑制效果。同时,细胞毒性结果显示了在10ng/mL浓度下,细胞存活率在80%以上,细胞能够正常生长。本文在nu/nu裸鼠身上种植高转移性乳腺癌4T1细胞构建了乳腺癌皮下瘤模型,用以评价纳米聚合物胶束在体内的分布和PCM对乳腺癌生长和转移的抑制效果。体内实验结果表明:随时间推移,PCM能在肿瘤处大量富集,8h最大,随后被代谢。离体结果显示纳米胶束在肿瘤分布显著高于其他器官,其次是在肺部有聚集。与生理盐水组比较,注射液组(CTX)和PCM都能对肿瘤的生长产生显著性的抑制,分别只有对照组肿瘤大小的35.5 ±6.2%和25.8 ±5.8%。载药纳米胶束组抑制效果略优于普通注射液。肺转移结果显示普通卡巴他赛注射液有86%左右的转移抑制率,如果对药物进行高分子聚合物包载后转移抑制效果得到更进一步的提升。上述结果表明:广泛应用于治疗前列腺癌的药物—卡巴他赛能够对乳腺癌的生长和肺部转移产生显著性的抑制效果。同时若对药物利用高分子聚合PCL6500-PEG5000进行包载形成纳米胶束后,对乳腺癌的生长和转移抑制能力都得到进一步的提升。本研究拓宽了卡巴他赛的临床应用范围,也对乳腺癌的治疗进行了一次新的探索。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：南昌大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R96

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本文编号：2290386