新型3-芳基黄酮乙酸类衍生物的设计合成及抗肿瘤活性

发布时间：2018-10-29 21:27

【摘要】：肿瘤血管阻断剂(VDAs)能选择性作用于肿瘤血管的内皮细胞,从而使得肿瘤组织中心区域出现缺血性坏死,并持续作用于肿瘤组织的边沿区域。小分子黄酮类肿瘤血管阻断剂是肿瘤血管阻断剂中的一种,能刺激机体免疫系统诱导释放肿瘤坏死因子(TNF-a)从而破坏肿瘤血管。其中,具有‘稠黄酮’咕吨酮骨架结构的5,6-二甲基咕吨酮-4-乙酸(DMXAA)最引人瞩目。虽然DMXAA对非小细胞性肺癌晚期患者的联合用药Ⅲ期临床研究因没能有效延长患者生存率而停止,但是其研究结果仍表明DMXAA具有良好的耐受性与安全性。为了开发更具潜力的黄酮类肿瘤血管阻断剂,在前期的研究中,我们以DMXAA和黄酮-8-乙酸(FAA)为先导结构,设计合成了一系列新型7-甲氧基-3-芳基黄酮-8-乙酸类衍生物(AFAA),并测试了其直接抗肿瘤活性和间接抗肿瘤活性。然而,实验结果显示,与阳性对照药DMXAA相比,大部分化合物显示出了较弱的间接细胞毒性。这促使我们探寻其中的原因。有文献认为DMXAA和FAA类衍生物的摀盐结构在其抗肿瘤作用中起着非常重要的作用,而前期研究中设计合成的AFAA能形成两种分子内氢键。因此我们推测黄酮骨架环上8位乙酸基团与吡喃环上的氧原子形成的分子内氢键可能有利于形成该摀盐结构,而与7位甲氧基所形成的分子内氢键则可能阻碍了摀盐的形成。为了证实这种猜想,并获得更具潜力的黄酮类肿瘤血管阻断剂,本论文以3-甲基-2-羟基去氧安息香为原料经五步合成了18个不含7位甲氧基的新型3-芳基黄酮-8-乙酸类衍生物(YFAA01-18),并测试了其对人结肠癌细胞(HT-29)和非小细胞肺癌细胞(A549)的直接细胞毒性,以及利用transwell共培养技术测试其对A549的间接细胞毒性。与此同时,我们还检测了3-芳基黄酮-8-乙酸类衍生物(YFAA)与7-甲氧基-3-芳基黄酮-8-乙酸类衍生物(AFAA)对人白血病细胞K-562和Kasumi-1的直接抑制活性。直接细胞毒性实验结果显示,除化合物YFAA02与YFAA05以外,黄酮骨架2位与3位苯环上带有吸电子基团的3-芳基黄酮-8-乙酸类衍生物对A549和HT-29显示出与DMXAA相当的直接细胞毒性。而所有黄酮骨架2位与3位苯环上带有甲氧基的3-芳基黄酮-8-乙酸类衍生物对A549和HT-29均显示较弱的直接细胞毒性。然而,与其所显示的直接细胞毒性刚好相反,与DMXAA相比,除化合物YFAA05与YFAA09外,大部分黄酮骨架2位与3位苯环上带吸电子基团的3-芳基黄酮-8-乙酸类衍生物在50 μM浓度下显示出了较弱的间接抑制活性。而所有黄酮骨架2位与3位苯环上带甲氧基的3-芳基黄酮-8-乙酸类衍生物均在50 μM浓度下显示出高于DMXAA的间接抑制活性,如化合物YFAA14-18。为了进一步确认化合物YFAA05, YFAA09和YFAA14-18的间接细胞毒性,我们测试了这些化合物诱导人外周血单核细胞间接作用于肿瘤细胞A549的IC50值。结果发现,这些化合物诱导人外周血单核细胞对A549产生的间接细胞毒性明显强于其直接毒性。其中化合物YFAA16 (IC50=38.5 μM), YFAA17 (IC50=44.5μM)和YFAA18(IC50=35.7μM)的间接细胞毒性分别是DMXAA(IC50=84.4μM)的2.2,1.9和2.4倍,且均可单独诱导人外周血单核细胞释放TNF-α。此外,与7-甲氧基-3-芳基黄酮乙酸在50 μM浓度下的间接细胞毒性相比,所有在黄酮骨架2位与3位苯环上含有相同取代基的3-芳基黄酮乙酸都显示出较高的间接毒性。这说明黄酮骨架的7位甲氧基的存在会降低此类衍生物对A549细胞的间接细胞毒性。另外,本论文以DMXAA, FAA,白杨素(Chrysin)及已经上市的抗白血病药物阿糖胞苷(Ara-C)为阳性对照药,测试了3-芳基黄酮乙酸与7-甲氧基3-芳基黄酮乙酸对人白血病细胞K-562和Kasumi-1的抑制活性。结果显示,对照药FAA与DMXAA对白血病细胞均显示出很弱的抑制活性。然而,在所合成的目标化合物中,YFAA12, YFAA13与AFAA09对血病细胞K-562与Kasumi-1的抑制活性高于Chrysin,而化合物YFAA12与AFAA09则对Kasumi-1, HL-60和HL-60/ADM细胞显示出与Ara-C相当的抑制活性。最后,我们探索出了一个条件温和且实用的合成2-羟基去氧安息香的方法,即3-芳基-4-羟基香豆素的微波辅助水相碱性水解合成2-羟基去氧安息。该方法有收率高,经济且易于操作的特点,适合大规模的合成2-羟基去氧安息类衍生物。而且该方法避免了有机溶剂的使用,减少了反应中碳原子的浪费并且节约能源。此外,我们还探索了2-(2-芳乙酰氧基)取代苯甲酸甲酯的克莱森缩合反应条件。并最终确定其最佳反应条件为室温(20℃)下Cs2C03/丙酮体系。该条件下2-(2-芳乙酰氧基)取代苯甲酸甲酯水解副反应最少,过程简单且收率高。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R914;R96

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本文编号：2298876