【摘要】：经皮给药系统系指药物经皮肤给药,进入人体后到达大循环或直接到达治疗部位,起到治疗或预防疾病的作用。经皮给药具有避免首过效应,克服胃肠毒副作用,提高药物局部浓度的优势。但是由于皮肤屏障的作用,限制了经皮给药的应用。目前,在克服皮肤屏障的促渗方法中,离子导入、光疗法、超声波疗法等技术需要借助特殊的仪器手段,而且对操作专业性要求高,患者适应性较差。相比而言,制剂学通过载体促渗的方法更有利于临床应用。本课题研究的新型微乳药物递送系统正是一种基于载体促渗,实现治疗局部疾病的经皮给药新制剂。微乳经皮给药体系具有高保湿性、高渗透性,在经皮递药研究中具有可观的前景。我们选取布洛芬(Ibuprofen, IBU)作为模型药物,它具有抗炎、镇痛、解热的药理作用,在临床上主要用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎和神经炎等。但是,IBU的口服制剂表现出较严重的胃肠副作用,并伴有心悸、恶心、眩晕等不良反应。开发经皮给药制剂可以有效地克服口服给药的肝脏首过效应,避免对胃肠道的损伤,降低药物毒性和不良反应。本课题首先研究了饱和脂肪酸油相对微乳经皮行为的影响,研究结果丰富了微乳经皮给药系统的理论基础。在此基础上进行了微乳处方筛选和优化。选用市售乳膏和凝胶产品作为参比制剂,比较了各种制剂的体外经皮渗透性、皮肤毒性和刺激性、药效学以及不同剂型、不同给药途径下在体药物动力学过程,为经皮给药微乳的深入研究与开发提供了参考依据。本文第一章建立体外样品的HPLC分析方法,在1.0～200 gg/ml浓度范围内,IBU的浓度与峰面积线性关系良好,相关系数为0.9999,日内和日间精密度均小于3%,回收率在95～105%之间,符合要求。第二章第一部分考察饱和脂肪酸油相链长因素对微乳渗透性和刺激性的影响,本研究中选取的饱和脂肪酸油相按链长分为长链、中链和短链。分别进行了溶解度实验、伪三元相图绘制和物理性质考察,结果得出微乳性质随油相链长规律性变化,因此为了简化实验并突出链长因素的影响,分别在每个链长范围内选取一个脂肪酸油相作为代表,进行后续研究。考察体外经皮扩散实验、在体皮肤渗透实验、细胞毒性实验,结果得出中链饱和脂肪酸油相在促渗和皮肤刺激性两方面均优于长链和短链脂肪酸,更适合作为微乳油相。为了得到较优的IBU经皮微乳处方,我们在第二部分中对油相、表面活性剂、助表面活性剂进行逐一筛选。平衡溶解度的测定,得到IBU在大多数辅料中均具有较大的溶解度。通过伪三元相图、单因素筛选和星点设计-效应面优化方法相结合,以渗透速率、离心稳定性、HaCaT细胞毒性为指标,确定了优化微乳处方组成,即OA：IPM：EP(1：2：1)为油相4%,Cremophor RH40为表面活性剂,ethanol:isopropyl alcohol(2：1)为助表面活性剂,表面活性剂与助表面活性剂总和在处方中的比例为44%,Km值为1.42。在促渗剂的筛选中,得到处方中加入6%的薄荷醇,渗透显著提高。验证理论设计的较优处方,结果得出星点设计-效应面优化具有较好的预测效果,实验设计具有较高的可靠性。较优处方粒径约为14.32±0.55 nm,呈高斯分布,Zeta电位约为-21.47±1.44 mV,透射电镜观察液滴圆整均匀。第三章对微乳的药动学、药效学及刺激性进行评价。建立了HPLC-MS/MS方法评价大鼠在体微透析药物动力学特性。该法在10-1000.0 ng/mL范围内线性关系良好,日间、日内精密度均小于5%,准确度90-110%,符合测定要求。微透析血液探针和真皮探针的体外回收率分别为63.01±1.31%和57.99±1.25%,在体回收率分别为26.63±2.60%和40.62±1.30%,在体回收率比体外回收率均有降低,可能是因为药物与组织结合,阻碍了自由扩散。分别对IBU凝胶、乳膏、微乳、口服制剂进行药物动力学表征。血药浓度-时间曲线下面积AUC：凝胶≈口服组乳膏微乳,真皮中药物浓度-时间曲线下面积AUC：凝胶微乳乳膏口服组。从结果得出,微乳具有最低的血液药物浓度和较高的真皮药物浓度,微乳在提高局部浓度的同时能降低全身药物浓度,是一种较理想的局部治疗制剂。在体皮肤滞留实验和共聚焦显微镜观察结果一致,表明微乳具有真皮蓄积的作用。采用热板法和扭体法进行药效学评价,微乳组镇痛较生理盐水组提高了87.5%,有剂量依赖性。经皮微乳的安全性评价：采用示差扫描量热法,得到制剂对角质层脂质影响程度：凝胶微乳乳膏对照组；HaCaT细胞毒性实验,得到制剂对体外细胞模型的刺激性：凝胶微乳乳膏；通过在体皮肤组织切片直观地观察到制剂对皮肤的刺激性：凝胶乳膏微乳对照组。第四章设计微乳喷雾剂,初步建立IBU透皮微乳喷雾剂的质量标准。喷雾泵每揿平均喷射量为11.8±2.2 mg,最低装量符合要求。初步评价了IBU透皮微乳喷雾剂的稳定性：10天内IBU经皮微乳喷雾剂分别在高温、高湿和强光条件下,外观、含量均无明显变化(p0.05),pH、粒径显著下降,粘度显著增加(p0.05)；加速试验结果显示IBU经皮微乳喷雾剂在40±2℃、RH 75±5%条件下放置6个月内含量稳定无变化,pH值显著降低(p0.05)；长期实验结果显示IBU微乳喷雾剂在25±2℃、RH 40±10%条件下放置12个月内,外观、含量无显著性变化,pH值显著降低(p0.05)。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：复旦大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R943
【共引文献】
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2299426
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